乐伐替尼/乐卫玛是一种有效的免疫调节剂

　　最近，我们报道了乐伐替尼（乐卫玛）的免疫调节活性在Hepa1-6小鼠肝癌模型中具有强大的抗肿瘤活性。在本研究中，我们使用的不是高T细胞炎症Hepa1-6肿瘤模型，而是CT26肿瘤模型和BNL模型。CT26是一种经常使用的中T细胞炎症肿瘤的同基因小鼠模型，BNL是一种同基因非T细胞炎症的HCC模型。与我们使用Hepa1-6模型的结果一致，对BNL肿瘤TILs的单细胞分析显示，乐伐替尼（乐卫玛）降低了免疫细胞群，包括那些有巨噬细胞标记的细胞。　　

　　流式细胞术分析显示，在CT26和BNL模型中，TAM细胞数量均有所下降。这些发现表明乐伐替尼（乐卫玛）对T细胞炎症和非T细胞炎症的肿瘤微环境都具有免疫调节活性。相反，抗pd-1对髓系人群没有影响。这些数据表明，联用乐伐替尼（乐卫玛）+anti-PD-1的抗肿瘤活性取决于乐伐替尼（乐卫玛）对骨髓细胞群的活性。　　

　　抗肿瘤免疫反应通常随治疗时间的不同而变化，但最近的研究表明，大约1周的分析就足以揭示免疫细胞群的变化。在我们目前的研究中，第8天流式细胞术分析也显示乐伐替尼（乐卫玛）联合抗pd-1治疗增加了T细胞数量，尤其是CD8+T细胞和GzmB+激活的CD8+T细胞。我们发现，使用抗csf1r抗体导致TAM缺失可激活CD8+T细胞，如Prf1和GzmB上调所示，这支持了上述结果。因此，我们的结果表明，乐伐替尼（乐卫玛）不仅是一种有效的血管生成抑制剂，也是一种有效的免疫调节剂，其功能不同于免疫检查点抑制剂。　　

　　Voron等报道，癌细胞和基质细胞产生的VEGFA上调了PD-1和其他参与CD8+T细胞衰竭的抑制检查点的表达水平，VEGFR抑制剂通过靶向VEGFR信号抑制免疫调节功能。VEGFA等血管生成因子的基因表达模式是抗pd-1无反应患者临床样本的主要基因表达特征。　　

　　VEGFR信号通路在单核细胞从骨髓向肿瘤的迁移中也发挥重要作用。此外，在食管癌中，fgf2介导的FGFR1信号通路调节TAMs在肿瘤微环境中的生存和迁移。因此，这些报道提示乐伐替尼（乐卫玛）可能通过抑制VEGFR和FGFR信号通路而降低TAM种群，从而提高抗肿瘤免疫。　　

　　在本研究中，WGCNA利用RNA-Seq数据显示，IFN信号通路被提取为Len-dominant增效通路。此外，i型和ii型IFN信号通路中的分子是小肿瘤小鼠中乐伐替尼（乐卫玛）激活的主要上游调节因子。ii型IFN，即IFN-3，是刺激宿主抗肿瘤免疫反应的关键细胞因子，包括抗原提呈和T细胞转运[34]。i型IFN信号激活通过改变免疫微环境，促进癌细胞死亡，抑制肿瘤生长。此外，PD-1阻断的效果依赖于IFN通路的激活状态。因此，乐伐替尼（乐卫玛）治疗后肿瘤中i型和-II型IFN信号通路的激活可能是抗pd-1抗体治疗的首选。　　

　　在我们之前的报道中，我们发现乐伐替尼（乐卫玛）对VEGF和FGF的双重抑制活性由于其抗血管生成作用而诱导了广谱抗肿瘤活性。这些抗血管生成作用将肿瘤微环境的免疫抑制状态转变为前肿瘤环境，并引发细胞毒性T细胞产生的IFN-T细胞增多。综上所述，乐伐替尼（乐卫玛）的强抗肿瘤活性与抑制血管生成有关，这与肿瘤微环境中IFN信号的激活有关。　　

　　相反，在对乐伐替尼（乐卫玛）(乐伐替尼（乐卫玛）-l)中度敏感的肿瘤中，CTLA-4作为上游调控因子而不是IFN信号相关分子出现。在I期研究中，抗vegfa抗体和抗ctla-4抗体联合治疗转移性黑素瘤[38]患者取得了良好的疗效。对于对乐伐替尼（乐卫玛）中度敏感的肿瘤，加入抗ctla-4抗体可能是一种有效的联合治疗。　　

　　我们的结果表明，两种抑制机制——抗血管生成和抗tam活性——负责乐伐替尼（乐卫玛）的抗肿瘤和免疫调节活性。目前，乐伐替尼（乐卫玛）+pembrolizumab在选择实体癌患者中的1b/2期临床试验、乐伐替尼（乐卫玛）联合pembrolizumab在晚期肾细胞癌患者中的3期临床试验、乐伐替尼（乐卫玛）+nivolumab在HCC患者中的1b期临床试验正在进行中。需要进一步的分析来精确描述联合治疗中乐伐替尼（乐卫玛）诱导的VEGFR和FGFR抑制对抑制TAM浸润和IFN信号激活的作用机制。详情请扫码咨询：