奥希替尼9291治疗可以根除肿瘤吗

　　耐药是对包括奥希替尼（9291）在内的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药的基础，其机制尚不清楚。在本研究中，我们发现，虽然axl低表达EGFR突变肺癌(egfrmutt-lc)细胞比axl高表达egfrmutt-lc细胞对奥希替尼（9291）更敏感，但仍有一小部分细胞具有奥希替尼（9291）耐受性。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的转录因子FOXA1诱导其表达增加和磷酸化，从而介导其耐受。　

　　在奥希替尼（9291）存在的情况下，IGF-1R与EGFR和适配器蛋白(包括Gab1和IRS1)保持关联并恢复生存信号。在axl低表达egfrmutl-lc细胞来源的异种移植物和患者来源的异种移植物模型中，短暂的IGF-1R抑制联合持续的奥希替尼（9291）治疗可以根除肿瘤，即使在停止使用奥希替尼（9291）后也能防止肿瘤的再生。这些结果表明，最佳抑制耐受信号联合奥希替尼（9291）可能显著改善egfrmu-lc的结果。　　

　　肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%。免疫检查点抑制剂，包括抗程序性死亡1(PD-1)抗体和抗程序性死亡配体1(PD-L1)抗体，已被批准用于治疗晚期NSCLC，并已被证明可以治愈一部分NSCLC患者，甚至晚期e1,2期。ICIs的治疗潜力鼓励了新药物治疗的发展，这将显著改善晚期NSCLC的预后。　　

　　奥希替尼（9291）是第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tki)，选择性地抑制突变的EGFR(如缺失19外显子的EGFR,L858R和T790M)，并保留野生型EGFR3。奥希替尼（9291）对t790m阳性EGFR-TKIs难治的非小细胞肺癌患者有效，包括吉非替尼和厄洛替尼b4。此外，作为egfr突变的NSCLC5的一线治疗，奥希替尼（9291）比吉非替尼和埃罗替尼更有效。　　

　　然而，几乎所有的患者都会因为获得性对奥希替尼（9291）的耐药性而出现复发。在对奥希替尼（9291）获得性耐药方面，已经报道了EGFR耐药突变(C797S/C796D)、MET扩增以及其他驱动癌基因(KRAS突变、BRAF突变、RET融合等)的出现在伴有或不伴有EGFR-t790m突变的EGFR突变肺癌患者中。考虑到EGFR-T790M突变发生在人口众多(60-70%)EGFR-mutated肺癌患者获得性耐药,第一代EGFR-TKIs吉非替尼和erlotinib,这些观察结果表明,奥希替尼（9291）耐药性的机制更加多样化,从而获得性耐奥希替尼（9291）可能更难控制。　　

　　最近的研究发现，一小群细胞能够适应EGFR-TKIs作为持久性物质的初始处理，这是获得性耐药损伤的基础。通过阐明EGFR-TKIs初始治疗后的适应机制，我们可以开发新的起始疗法来根除肿瘤细胞，从而通过防止获得性耐药的发展，进一步提高晚期egfr突变NSCLC的疗效。　　

　　以前,我们报道了在AXL-high-expressingEGFR-mutatedNSCLC,一小群肿瘤细胞出现宽容奥希替尼（9291）持续程序的恢复生存从妳HER3与表皮生长因子受体和信号,和联合治疗奥希替尼（9291）和妳奥希替尼（9291）抑制剂阻止获得性耐药的发展。另一方面，即使在axl低表达egfr突变的NSCLC中，也有一小群肿瘤细胞会持续到奥希替尼（9291），并发展为获得性耐药肿瘤。然而，潜在的机制仍然未知。　　

　　在本研究中，我们研究了axl低表达egfr突变的NSCLC细胞系来源的异种移植物(CDX)和患者来源的异种移植物(PDX)耐受奥希替尼（9291）的机制。我们观察到，低表达axl的细胞表现出磷酸化的胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)水平升高，并通过恢复IGF-1R与EGFR相关的生存信号来耐受奥希替尼（9291）暴露。在axl低表达egfr突变NSCLC的CDX和PDX模型中，IGF-1R抑制剂与持续奥希替尼（9291）的短暂结合可以清除肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的再生。详情请扫码咨询：