影响乐伐替尼/乐卫玛药代动力学的因素

　　由于基于体外代谢研究，乐伐替尼（乐卫玛）似乎经由CYP3A4代谢> 25％，而且似乎也是P-gp底物，因此本研究评估了P-gp抑制作用（单剂量利福平）和同时CYP3A4 / P- 乐伐替尼药代动力学上的gp诱导（多剂量利福平），与美国食品药物管理局药品信息指南一致。这是单中心，单剂量，开放标签，连续，3周期研究。该研究是根据国际协调会议的指导原则并遵守当地和国家法规进行的。在招募任何受试者之前，方案和知情同意书均已获得独立机构审查委员会（美国佛罗里达州种植园的独立研究审查委员会）的批准。所有受试者均提供书面知情同意书。

　　入选了健康指数为18至55岁，体重≥18至30 kg / m2的健康，禁烟男性或女性（未怀孕或哺乳期）。排除具有临床上显着的全身性疾病或异常，或可能影响乐伐替尼药代动力学的任何胃肠外科手术史的受试者。其他排除标准包括甲磺酸仑伐替尼给药后8周内有临床显着疾病或4周内有感染，临床显着心电图（ECG）异常，QTc间隔> 450 ms，药物或食物过敏史或当前季节性过敏，使用过度-两周内服用非处方药，滥用药物或饮酒的病史，甲型，乙型或丙型肝炎或人免疫缺陷病毒的阳性试验，近期体重变化> 10％或参加剧烈运动或血红蛋白<12.0 g / dL。在研究药物给药后4周内服用了包括CYP3A4抑制剂/诱导剂在内的处方药的个体被排除在研究对象之外。

　　在给药前2周内服用了可能会影响各种药物代谢酶和转运蛋白（例如酒精，葡萄柚，芥末绿色家族的蔬菜和慢炖肉）的膳食补充剂，草药或其他食品或饮料的受试者，或含咖啡因的受试者给药前72小时内的产品未纳入研究范围。此外，由于已知利福平会引起激素避孕药的失效（例如口服避孕药，避孕药植入物，释放激素的宫内节育器）[19]，因此，有生育能力的妇女和有生育能力的女性伴侣同意使用其他避孕药具研究期间以及最后一剂研究药物后≥30天的方法。 在三个阶段中为受试者提供了三种治疗方案：第1阶段（第1-8天），第2阶段和第3阶段（第29-50天），在首次服用研究药物后有14天的洗脱期，并且28第二次研究药物剂量后的第一天冲洗。

　　受试者在第1天接受了一次口服甲磺酸仑伐替尼24 mg（1×4-mg和2×10-mg胶囊;剂量为无水游离碱） （时段1），第15天（时段2）和第43天。在第15天的第2阶段中，受试者接受单次口服剂量的利福平（600 mg与甲磺酸乐伐替尼共同给药。在第3期中，受试者接受口服利福平每天600 mg，共21天（第29-49天），并在第43天与甲磺酸雷伐替尼和利福平共同给药。第50天为非治疗就诊。 禁食10小时后给予甲磺酸乐伐替尼；服用甲磺酸仑伐替尼后不允许受试者进食4 h，并且必须保持直立姿势。甲磺酸伦伐替尼和利福平均用8盎司（240 mL）水给药。

　　在其他日子，利福平在早餐前1小时服用。从给药前至少两周直到研究结束，受试者不进行剧烈运动。 通过验证的高效液相色谱/串联质谱法测量血浆总浓度（未结合+与蛋白质结合）和游离（未结合）乐伐替尼和总代谢物（M1，M2，M3和M5）。测定的线性范围如下：（1）游离未结合的乐伐替尼，5-2000 pg / mL； （2）乐伐替尼总量（结合+未结合），0.25-250 ng / mL； （3）代谢物，0.25–50 ng / mL。 乐伐替尼的日间精确度（变异百分数[CV]）在4.50至7.20之间，日间精确度（偏差百分比）在−9.40至6.00之间。对于免费的乐伐替尼，日间准确度（％CV）为2.90至6.30，日间准确度（％bias）为−1.70至1.70。在所有代谢产物中，日间精度范围从-5.10到12.4，日间精度范围从2.90到8.70。测试了利福平的干扰检查，对乐伐替尼及其代谢物的定量没有影响。

　　最终指数速率常数（λz）使用对数浓度-时间曲线的最终阶段的线性最小二乘回归确定。获得的t1 / 2为0.693 /λz。使用线性上升和下降梯形法则确定AUClast直至最后观察到的可量化浓度。从零到无穷大的AUC（AUC0–∞）是AUClast和外推AUC（AUCext）的总和，这是根据最后观察到的可量化血浆浓度和终末指数速率常数获得的。 Cmax和tmax是通过目视检查浓度-时间数据确定的。滞后时间被确定为第一定量浓度之前的时间。使用标准方程式确定表观口腔清除率（CL / F）和表观终末分布体积（Vz / F）。对于参数计算，在可测量浓度出现之前低于定量下限（LLOQ）的测量被视为零；曲线末端的LLOQ以下的值被认为丢失。如果您有需要购买仿制药版本的乐伐替尼，可添加下方微信。