乐伐替尼/乐卫玛联合依维莫司治疗mRCC的研究进展

　　肾细胞癌(RCC)占所有癌症的百分之二到百分之三，肾细胞癌的发病机制主要与细胞对缺氧反应的改变有关。乐伐替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂伊维莫司(everolimus)联合治疗转移性RCC(mRCC)是一种治疗选择。　　

　　目的：　　

　　本文综述了乐伐替尼联合依维莫司治疗mRCC的研究进展。　　

　　证据审查：　　

　　I期研究支持乐伐替尼在mRCC中的临床活性。一项随机、II期、开放标签、多中心试验证明了乐伐替尼联合everolimus治疗TKI治疗后进行性mRCC患者的临床疗效。与单药伊维莫司相比，联合治疗的中位无进展生存期提高了9个月，实验方案的总有效率为43%。乐伐替尼+everolimus的毒性比单剂乐伐替尼略小，比单剂everolimus毒性大；71%的患者发生3-4级不良事件。目前，乐伐替尼+everolimus已获得美国食品和药物管理局批准用于mRCC，此前的TKI治疗失败。　　

　　结论：　　

　　乐伐替尼联合everolimus可能是二线治疗mRCC患者的一种较好的选择。根据二期试验的结果，可以推测联合治疗可能适合于疾病负担高或症状强烈的患者。　　

　　乐伐替尼是口服的。达到的峰值浓度(Cmax)3小时内政府与剂量和增加线性增加，观察到两个阶段我剂量研究调查药物服用的药物动力学升级0.2毫克剂量的32毫克/天，0.5毫克哄抬20毫克报价。每日一次多次服用后未观察到积累。在肾功能和肝功能良好的受试者中，Cmax和全身暴露量(以曲线下面积[AUC]测量)在禁食条件下没有变化(AUC喂食/禁食比为1.00[90%可信区间{CI}0.92-1.20]；喂食/禁食Cmax比为0.98[90%CI0.73-1.31])，但观察到食物对最大血浆浓度(tmax)的时间影响，禁食组的时间从2小时延长到喂食组的5小时，导致标准高脂肪餐后吸收延迟。　　

　　乐伐替尼口服终体积分布范围为50.5~163L，终半衰期(t1/2)约为28小时。乐伐替尼与血浆蛋白高度结合，代谢成许多代谢物，主要在肝脏中；在尿液和粪便中发现了低水平的乐伐替尼。30参与乐伐替尼肝脏代谢的细胞色素的主要亚型是CYP3A4，它负责80%的cyp介导的药物代谢。31Shumaker等人进行了两项药物相互作用研究，测试乐伐替尼与CYP3A4或P-gp抑制剂(分别为利福平和酮康唑)共服时的药代动力学参数。通过抑制CYP3A4或P-gp，乐伐替尼暴露增加，但变化幅度无临床意义　

　　在特殊人群中也进行了药代动力学研究。与8名健康志愿者相比，12名轻度或中度肝损伤受试者乐伐替尼的平均AUC增加了170%，t1/2从23小时增加到37小时，提示肝功能障碍患者需要调整剂量。　　

　　mRCC患者肾功能受损和同时给予伊维莫司似乎不影响乐伐替尼的药代动力学特性。当乐伐替尼(乐卫玛)以18mg的剂量与everolimus5mg联合使用时，与乐伐替尼24mg相比，口服清除率和生物利用度的分布量没有变化；乐伐替尼28mg与everolimus5mg合用的AUC，剂量归一化为24mg，与单药乐伐替尼24mg时AUC相似。　　

　　乐伐替尼联合everolimus是治疗一线TKI治疗后进展的mRCC患者的一种有前景的选择。它已经得到了美国食品和药物管理局的批准。目前，nivolumab或cabo赞替尼的使用是二线治疗的新标准；阿西替尼、依维莫司和索拉非尼仍是某些患者的替代选择。尽管毒性不容忽视，但乐伐替尼+everolimus可改善PFS和高ORR；基于这些发现，联合治疗可能适合于疾病负担高或症状强烈的患者。最后，需要进行III期研究来验证II期试验令人鼓舞的结果。详情请扫码咨询：