第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（泰瑞沙）被批准用于治疗对早期药物产生耐药性的EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。据报道，获得性EGFR C797S突变可介导某些患者的奥希替尼耐药性。然而，其余的耐药机制尚不清楚。我们使用靶向下一代测序（NGS）对93例对奥美替尼耐药的肺癌患者样本中的416个与癌症相关的基因进行了突变分析，主要是无细胞DNA（cfDNA）和匹配了12例患者的预处理样品。
进行了体外实验，从功能上研究了鉴定出的继发性EGFR突变，分别在24.7％，10.8％和9.7％的病例中鉴定出EGFR G796 / C797，L792和L718 / G719突变，其中某些突变共存患病率不同的患者。 L792和L718突变体在体外显着提高了奥希替尼的半抑制浓度（IC50），其中L718Q突变与奥希替尼和T790M不共存时，对奥希替尼的耐药性最大，对吉非替尼的耐药性最大。
对12个匹配的预处理样品的进一步分析证实，这些EGFR突变是在奥希替尼治疗期间获得的。还发现了平行或下游致癌基因如MET，KRAS和PIK3CA的改变，这可能会导致无EGFR继发突变的患者的奥希替尼耐药性。 cfDNA。除C797突变外，EGFR L718和L792残基的新的二级突变在体内和体外均赋予了奥希替尼耐药性，并且在临床和药学上都具有重要意义。临床癌症研究； ; 3097-107。2015年，肺癌是全球癌症相关死亡的第二大主要原因。肺癌的一个独特亚型是表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。
NSCLC患者中约有10％至50％带有EGFR激活突变，例如19号外显子（Ex19del）的框内缺失或21号外显子的错义突变（L858R），尽管该频率与种族，性别和吸烟显着相关历史记录。 EGFR突变的肺癌对吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感。但是，不可避免地会产生获得的抗性。 EGFR二级突变（T790M）的发生是对第一代和第二代TKI最常见的耐药机制，并且在疾病进展后超过50％的患者中被检测到。第三代EGFR TKI 奥希替尼（AZD9291）选择性阻断具有T790M抗性突变的激活的EGFR突变体。
这种基于嘧啶的化合物通过共价键形成靶向ATP结合腔中的C797残基，从而不可逆地与EGFR激酶结构域结合。 奥希替尼已被证明对已发展为T790M突变的NSCLC患者有效，但大多数患者会产生耐药性并发展为疾病。 15位患者中有6位被确定为获得性EGFR C797S突变是对奥西替尼耐药的机制。然而，对该TKI的其余耐药机制尚不清楚。我们先前报道了三例奥希替尼耐药的肺腺癌，它们在L792位点（位于ATP结合结构域的铰链袋中）具有EGFR二级突变。靠近C797S和T790M。
结构预测表明，L792突变可能会中断奥希替尼与受体的结合并可能导致耐药性。为了更好地了解L792变异的患病率，并确定用奥希替尼治疗的肺癌患者的新耐药机制，我们使用基于杂交的靶向下一代测序（NGS）分析了93名复发的中国患者（主要是NSCLC）的突变谱），并有一个全面的泛癌基因检测小组，其中有12位患者已配对了预处理样品进行分析。由于无法获得肿瘤活检标本，在大多数情况下，将从血浆或胸腔积液中分离的无细胞DNA（cfDNA）用作液体活检进行测序分析。
我们在该患者队列的约三分之一中发现了EGFR继发性突变。体外功能研究表明，这些突变可以使EGFR对奥西替尼的抗药性不同。进一步分析了12例配对治疗样品的患者，发现这些EGFR二级突变是在治疗期间获得的。此外，还确定了其他潜在的耐药机制。总之，我们的数据强烈表明，EGFR L792和L718Q突变是与临床相关的奥希替尼的替代耐药机制，这可能为开发新的靶向药物提供了启示。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。
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