在保留T790M的组中，最常见的耐药机制是先前定义的对奥美替尼耐药的EGFR突变（11/19； C797S：8； C797G：1； L792H）。这些先前定义的对奥希替尼（泰瑞沙）耐药的EGFR突变仅在T790M保留的病例中观察到。这种关联具有统计学意义（11/19 vs.0 / 21，p <0.001，Fisher精确检验。除了C797S/L792突变，我们还观察到其他获得性EGFR突变。在这些中，有2个与种系T790M同时存在，在奥希替尼后获得了6个。我们进行了计算机模拟预测（综合注释依赖耗竭评分，以确定其潜在的致癌功能。所有变体的CADD均≥20，这表明其生物学功能的可能性很高（在EGFR基因最有害的1％突变中）。
当T790M丢失时出现获得性EGFR突变的4个案例特别有趣，因为第一代和或第二代EGFR抑制剂可以克服其中一些导致的变化。并直接与结合的抑制剂相互作用。显示亮氨酸替代谷氨酰胺会导致空间位阻降低第三代EGFR TKI（例如WZ4002）的结合能力，并导致耐药。然而，体外研究还表明，L718Q可能仍对第一代和第二代EGFR抑制剂有反应，尤其是当T790M丢失时，如29号患者的情况。
G724S也存在于p环中，先前的研究表明，该突变导致在存在T790M的情况下对奥希替尼具有抗药性。可以阻止抑制剂稳定的其他突变包括L844V，其中氨基酸的缩短阻止了与WZ4002的疏水相互作用。同样，我们预测V834L会在V834处产生更大的疏水性氨基酸，可能会导致该药物在苯甲醚（甲氧基苯）基团附近发生空间位阻。据报道，MET扩增是对吉非替尼和奥希替尼的耐药机制。
在我们的队列中，在保存有T790M的（5/19）和T790M缺失（1/21）的病例中发现了它，并且是EGFR三级突变之后第二常见的耐药机制（5/42，14％）。我们在埃洛替尼中培养HCC827细胞以发展EGFR TKI抗性，并鉴定出一个克隆（ER2），其c-Met蛋白表达和MET拷贝数增加。
该克隆对奥希替尼具有抗性，而在EGFR外显子20中没有抗性突变，但对c-met抑制剂和crizotinib，表明c-met抑制可以克服MET扩增介导的奥希替尼抗性。在MET扩增患者中，CDK6（4/5）和BRAF扩增（3/5）是常见事件。由于7q染色体中的三个基因相对靠近，这些扩增可能是由于单个基因组事件引起的。在HCC4006细胞中（EGFR Del747_749，A750P）进行评估，并评估对奥希替尼的反应。我们发现PIK3CA E545K过表达赋予了对奥希替尼适度的耐药性（IC50从25nM增加到67nM，p <0.01），而BRAF，FGFR2b，PDGFR过表达并没有显着改变奥希替尼的敏感性。
该数据表明，获得的PIK3CA热点突变可能推动了奥希替尼耐药，并且BRAF，FGFR或PDGFR扩增可能是“乘客”事件，而不是“驱动程序”，或者在没有其他同时发生的改变的情况下可能无法单独提高耐药性。 T790M保留组中有14例没有潜在抗药性遗传驱动因素，其中12例，这凸显了我们对T790M阴性抗药性机制的了解有限。 TP53突变和RB1缺失的一例患者表现出神经内分泌转化。上皮-间质转化（EMT）也被认为是对EGFR-TKIs耐药的一种机制。我们在获得性T790M / C797S的一例中观察到AXL突变表明与EMT相关。
在细胞系中，我们在HCC827 EGFR-TKI耐药细胞和H1975奥美替尼耐药细胞（H1975-OR3和OR13）中观察到E-钙黏着蛋白损失和波形蛋白增加。 表明EMT可能是对奥希替尼的潜在耐药机制。应激激素诱导的β肾上腺素途径活化最近已被确定为对第一代TKI抵抗的驱动力，可以通过β肾上腺素阻断来克服，因此，我们假设应激激素可能诱导抗性在奥希替尼治疗的肺癌中。
在HCC827细胞中，去甲肾上腺素（10uM）在存在奥希替尼的情况下（10-50nM）显着增加了增殖，表明有抗药性。普萘洛尔（1uM）是一种非选择性β-肾上腺素能阻滞剂，可恢复HCC827细胞中的奥希替尼敏感性，支持应激激素在奥希替尼的存在下诱导增殖。此外，可以通过在EGFR突变的T790M阴性肺癌细胞中通过β-肾上腺素能阻滞来克服这种耐药性。综上所述，这些临床前数据提供了证据，表明对第一代和第二代EGFR TKI（MET扩增，PIK3CA突变，EMT，β肾上腺素激活）观察到的EGFR依赖性耐药机制也可能会促进奥希替尼耐药。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。
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