10-35%的NSCLCs发生EGFR突变,对EGFRTKIserlotinib、吉非替尼和阿法替尼具有敏感性。在随机研究中,接受一线EGFRTKIs治疗的EGFR突变肺癌患者的中位总生存期约为19-36个月,而中位无进展生存期约为1年。在超过一半的患者中,肿瘤细胞在进展时出现第二位点的T790M突变,从而对这些EGFRTKIs产生耐药性。目前尚未批准针对目前对EGFRTKIs获得性耐药患者的特殊治疗方法。
我们在此描述奥希替尼的鉴定、特征和早期临床发展,这是一种新的口服、不可逆的第三代TKI,与吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼和达索米替尼具有不同的特征。值得注意的是,奥希替尼具有与其他第三代TKIsWZ4002和CO-1686不同的化学结构。生化分析与体外细胞磷酸化和表型的研究表明,对EGFRm+和T790M奥希替尼是高度有效的抗表皮生长因子受体突变体能够以对野生型表皮生长因子受体选择性活动和展览的高度选择性对其他激酶外表皮生长因子受体家族。此外,奥希替尼在异种移植物和转基因突变体T790MEGFR疾病模型体内的显著抗肿瘤活性表明,在早期TKIs进展后,奥希替尼可能靶向T790M肿瘤。
识别前的“第三代”EGFRTKIs,最有前途的有针对性的方案获得性耐药患者afatinib+西妥昔单抗的结合,诱导反应率32%,平均4.7个月的无进展生存严重预处理组和相当程度的皮肤和消化道毒性(腹泻)。第一阶段试验的奥希替尼EGFRm+非小细胞肺癌患者,在早代TKIs进展,疗效的证据出现在所有剂量研究到目前为止,与奥希替尼诱导肿瘤的患者部分射线反应港口T790M,从第一个剂量组开始(49,53岁)。皮疹和腹泻大多是温和的,只有少数患者报告,与低活性野生型EGFR一致。在本文描述的两种被证实的部分反应中,除了两名患者的肿瘤都含有T790M突变(根据当地测试),还有一名患者的疾病符合获得性耐药的严格Jackman标准,在吉非替尼延长反应和进展后直接接受药物治疗。
因此,基于上述,奥希替尼已经在没有得到批准的靶向治疗的获得性耐药患者中显示出原则性的临床活性。同样,CO-1686的一期试验结果也显示了对含有T790M的tki耐药肿瘤有效的证据,这进一步证明了在这种情况下可能使用“第三代”TKIs的原则。在阿法替尼和西妥昔单抗的研究中,一个令人惊讶的发现是,T790M水平检测不到的肿瘤也显示出肿瘤萎缩,这表明存在一个T790M独立但egfr依赖的耐药途径。目前奥希替尼的I期研究将通过计划的扩大剂量组测试该药物是否对t790m阳性组和-阴性组都有效。第一阶段的全部数据将在研究完成时提交。
据报道,在TKI-naiveEGFRm+肿瘤的比例中,存在有t7.9亿的细胞群,尽管患病率取决于所使用的诊断分析。使用更传统的诊断方法的研究报告了大约2%的tki-初发肿瘤的检测结果。最近,使用更敏感技术的组织报告了更高的检出率,范围从40%到60%,尽管尚不清楚所有这些观察结果是真实的还是分析伪制品。
然而,总的来说,这些数据支持了T790M克隆在TKI治疗前存在EGFRm+肿瘤的假设。除了T790M外,奥希替尼在体外和体内疾病模型中也能有效抑制突变EGFR致敏,其作用与T790M突变EGFR相似。因此,总的来说,这支持了奥希替尼在EGFRm+t基初始患者中也可以提供一种有吸引力的治疗选择的假设,即奥希替尼可以靶向致敏和T790M肿瘤细胞群,这些细胞群共存于一部分肿瘤中,可能导致延迟疾病进展并最终增加生存获益。然而,尚不清楚EGFRTKIs的最佳测序方式是什么,以及在TKI进展后或治疗早期使用奥希替尼是否能使大多数患者获益最大化。
在TKI治疗过程中,EGFRm+肿瘤患者常因继发性脑转移(BM)的生长而进展。虽然有报道TKIs提供治疗的好处EGFRm+BM,当前TKIs通常被认为是贫穷的属性渗透穿过血脑屏障(BBB),因此他们的活动将变量和剂量等因素影响,BBB破坏和射流转运蛋白表达水平在个人。因此,也需要提高脑外显率的EGFRTKIs。使用奥希替尼进行的全脑定量放射学(QWBA)研究表明,奥希替尼在最初24小时内的脑血比高达,表明奥希替尼具有穿透大脑的潜力(数据未显示)。这与[14C]吉非替尼形成对比,后者的最大脑血比仅为0.2。尽管还需要进一步的临床前研究来探索奥希替尼靶向脑转移的翻译潜力,以及未来的临床研究,但该领域的初步数据看起来很有希望。
尽管奥希替尼具有通过T790M预防耐药的潜力,但肿瘤很可能采用替代的逃避机制。如果奥希替尼等TKIs成为EGFRm+疾病跨多种治疗途径治疗的显著特征,确定未来最普遍的耐药机制将是未来临床前和临床研究的关键。与其药理特征一致的是,我们没有观察到由于T790M的出现而在体外获得对奥希替尼的耐药。同样有趣的是,我们还没有看到由于半胱氨酸797的直接突变导致的对奥希替尼的耐药(数据未显示),这将使受体对不可逆剂难耐,就像T790M防止早期药物的抑制一样。
因此,奥希替尼等药物的非egfr相关耐药机制可能更占优势。事实上,临床前报告表明,“第三代”药物可以诱导转向绕过EGFR依赖的多种信号机制,如ERK和AKT途径。由于奥希替尼在结构上是不同的,因此了解哪些耐药机制是通过奥希替尼诱导产生的,以及不同的“第三代”TKIs是否有共同的逃脱机制是非常重要的。此外,对耐药分子机制的识别将有助于研究将奥希替尼作为EGFRTKI合作伙伴的新靶向治疗策略,以实现更大的潜在临床效益。
奥希替尼及其活跃的循环代谢物AZ5104对其他非her家族激酶表现出相似的和最小的脱靶活性,但体外数据表明其可能靶向HER2和HER4激酶活性。这种特性可能是重要的,因为在某些情况下,HER2的扩增可能介导对EGFRTKI的获得性抵抗。奥希替尼和AZ5104似乎也对其他罕见的药物敏感的EGFR突变体和潜在的肺癌相关的HER2突变体有效,但像其他EGFRTKIs一样,对EGFR20外显子插入无效。需要进一步的临床前和临床研究来了解奥希替尼在这些额外的分子表型中的潜在效用。
早期EGFRTKIs已经彻底改变了EGFRm+NSCLC的治疗,并证明了精准医疗在基因定义肿瘤中的威力。然而,与野生型EGFR相关的毒副作用和耐药机制的出现限制了这些药物的有效性。第三代EGFRTKI制剂,如奥希替尼,有潜力克服这些局限性,并显著改善因TKI治疗导致TKI治疗进展的患者的治疗选择。也应根据奥希替尼的第三代EGFRTKI谱,考虑奥希替尼在EGFRm+肿瘤一线患者中的评价。
此外,如果奥希替尼(泰瑞沙)的临床疗效和机制假说被证实为轻微的副作用,这就提出了将其作为EGFRTKI与其他疗法联合治疗的基础,为患者提供进一步的治疗选择。详情请扫码咨询:
请简单描述您的疾病情况,我们会有专业的医学博士免费为您解答问题(24小时内进行电话回访)