奥希替尼AZD9291表现出良好的生物利用度

　　奥希替尼(AZD9291)表现出良好的生物利用度，广泛分布于组织中，在小鼠口服给药后，其半衰期约为3小时。血浆中循环的活性代谢物各有相似的半衰期，与AZ7550和AZ5104的母体化合物相比，总暴露水平(AUC)分别约为68和33%。　　

　　为了探索奥希替尼(AZD9291)的体内活性，我们对代表临床非小细胞肺癌设置的各种突变EGFR异种移植进行了单药治疗。一旦每日剂量奥希替尼(AZD9291)诱导显著回归存在剂量依赖的相关性两个中冲(ex19del)和H1975(L858R/T790M)肿瘤异种移植模型,与肿瘤收缩观察到剂量低至2.5毫克/公斤/天在这两个模型后14天。　

　　类似的肿瘤收缩后看到管理5毫克/公斤/天奥希替尼(AZD9291)H3255(L858R)和PC-9VanR(ex19del/T790M)异种移植后14天。这些研究表明，奥希替尼(AZD9291)可以在低剂量下对EGFR药物致敏和对t790m耐药的EGFR突变疾病模型产生显著收缩。　　

　　接下来我们探讨了肿瘤收缩的持久性。长期口服奥希替尼(AZD9291)可导致PC-9和H1975异种移植出现完整持久的宏观反应。对于PC-9细胞，在使用奥希替尼(AZD9291)/8(8个肿瘤中的8个)5mg/kg每天40次的剂量后，没有明显可见肿瘤，并且这种完全的反应持续到研究结束时的200天(数据未显示)。相比之下，临床有代表性的剂量吉非替尼6.25mg/kg/day可以减少肿瘤消退，大约90天后肿瘤开始重新生长。在H1975的异种移植中，5mg/kg/day奥希替尼(AZD9291)在12个肿瘤中有10个有完全反应。　　

　　1mg/kg/day治疗约50天后观察到肿瘤再次生长，但增加剂量25mg/kg/day奥希替尼(AZD9291)再次诱导肿瘤消退，可能表明肿瘤再次生长仍然是由T790MEGFR驱动的。在H1975异种移植模型中，给药25mg/kg/day奥希替尼(AZD9291)20天后，未见明显肿瘤。此外，在200天的治疗期间，在没有证据表明肿瘤进展的情况下，研究期间的完全反应保持不变。在停止治疗后的30天内没有观察到生长。　　

　　奥希替尼(AZD9291)日给药对动物耐受性良好，即使在给药200天之后，体重下降也很小(低于起始体重的5%)和S6D(H1975))。类似的长期给药研究也在H3255模型中进行，5mg/kg/day奥希替尼(AZD9291)在第53天给药的8只小鼠中导致不可测量的肿瘤。相比之下，只有6.25mg/kg吉非替尼处理的小鼠获得无法测量的肿瘤状态。　

　　为了探讨奥希替尼(AZD9291)对野生型EGFR的比较疗效，我们在A431异种移植体中测试了奥希替尼(AZD9291)。这些细胞被用作野生型EGFR活性的模型，但它们高度依赖扩增的野生型EGFR，因此不太可能反映正常组织的EGFR药理/生理学(44)。奥希替尼(AZD9291)在5mg/kg/day的情况下确实能诱导一些中度的肿瘤生长抑制，表明奥希替尼(AZD9291)或相关代谢物在本模型中对野生型EGFR并非完全无活性。　　

　　相比之下，在H1975和PC-9突变型EGFR肿瘤异种移植模型中，相同的5mg/kg/day剂量水平足以引起肿瘤深度和持续的收缩，这与奥希替尼(AZD9291)相对于野生型EGFR具有显著的选择性margin一致。详情请扫码咨询：