乐伐替尼/乐卫玛在mRCC中显示出显著的抗肿瘤活性

　　在I期和II期试验中，乐伐替尼在mRCC中显示出显著的抗肿瘤活性，并且乐伐替尼联合everolimus似乎比单药治疗更有效。乐伐替尼是唯一一种与mTOR抑制剂联合治疗mRCC显示出前景和相关临床前和临床疗效的TKI，且毒性可接受。　　

　　由Motzer等人进行的关键性II期试验达到了其主要终点mPFS，这被认为是II期研究结果的合理衡量。审判是为了有70%功率检测提高了50%(HR0.67)在PFS片面α水平0.15两种药物的组合或单乐伐替尼单药everolimus相比，假设5个月的强积金everolimus每个乐伐替尼-containing臂和7.5个月。与伊维莫司相比，联合治疗9个月后mPFS得到改善，HR明显低于预先确定的水平(14.6个月vs5.5个月；人力资源:0.40；95%可信区间0.24--0.68；P=0.0005)。　　

　　独立的放射学评估证实了PFS方面的益处，强化了阳性结果。37此外，结果的结果控制杆与单药everolimus符合先前的研究获得的调查二线设置everolimusmRCC前TKIs失败后，PFS，OS，单药乐伐替尼为6%，单everolimus)；两种药物的相关性也改善了OS，即使在原始数据截止时结果并不显著。值得注意的是，参与这项研究的患者具有与现实生活人群相似的总体特征，其中相当一部分是贫困风险患者(根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心风险状况，39%)。　　

　　尽管有前景的结果有效性的结果，联合治疗出现比单药everolimus有毒，尽管没有比单药乐伐替尼有毒，发病率不容忽视的3-4年级AEs(71%)和一例致命的手臂drugrelated事件组合，表明需要优化AEs的监测和治疗。两组间乐伐替尼的不同毒性分布可能是由于单药组的全剂量(24mg)与联合用药组的减少剂量(18mg)所致。值得注意的是，没有观察到意外治疗相关的AEs。35基于所有这些发现，考虑到II期开放标签研究的局限性，我们可以认为这些结果与临床应用非常相关。　　

　　此外，本随机研究结果明确提示，一线TKI治疗失败后，维持对VEGF通路的抑制(“VEGF压力”)可能是一种较好的治疗策略；此外，同时阻断mTOR通路似乎更有效。40“VEGF压力”理论的价值进一步得到了METEOR研究的结果的支持，该研究是一项随机III期试验，在mRCC患者中，新TKIcabozantinib在≥1个既往TKIs后进展的PFS优于everolimus(7.4vs3.8个月；HR:0.51，95%CI0.41-0.62；P<0.0001)。　　

　　事实上，这项被引用的试验是目前第一个也是唯一一个直接比较治疗序列“TKI-mTOR抑制剂”和“TKI-TKI策略”的对照研究，后者胜出。

　　最近，抗pd-1抗体nivolumab被FDA和EMA批准用于二线mRCC的治疗。关键试验CheckMate-025显示，与接受伊维莫司治疗的患者相比，接受nivolumab治疗的患者mOS有改善(25.0个月vs19.6个月；HR:0.75，98.5%CI0.57-0.93；(P=0.002)，mPFS无显著差异(nivolumab4.6个月vseverolimus4.4个月；HR:0.88，95%CI0.75-1.03；P=0.11)。这一有趣的发现唤起了人们的希望，并为mRCC的治疗开辟了新的前景，但另一方面却有可能掩盖已被证实的靶向治疗策略的价值，至少对免疫治疗难治的那部分患者有价值(在CheckMate-025研究中为35%)。　　

　　下一个挑战之一将是足够的识别预测因素，可以帮助临床医生选择最佳疗法/策略(即TKI-TKI-nivolumab序列vsTKI-nivolumab-TKI序列vsTKI-TKI-TKI/mTOR抑制剂序列vsTKI-TKI+mTOR-nivolumab序列)为每一个病人。在此之前，乐伐替尼联合everolimus获得的高ORR(43%)提示疾病负担高或症状强烈的患者可能是最可能从该选择中获益的。　　

　　目前，一项随机III期三组试验正在进行中，以比较一线使用乐伐替尼（仑伐替尼）+everolimus或乐伐替尼+pembrolizumab与舒尼替尼的疗效和安全性。乐伐替尼联合everolimus也正在研究初治晚期非ccrcc的二期试验。详情请扫码咨询：