新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼（泰瑞沙）在EGFR突变的肺癌患者中具有显着的疗效。但是，有些患者表现出内在抗药性，对奥希替尼的反应不足。这项研究表明，奥希替尼通过抑制负反馈回路来刺激AXL。活化的AXL与EGFR和HER3维持细胞存活并诱导耐受奥希替尼的细胞出现。 AXL抑制作用降低了暴露于奥希替尼的，过表达EGFR的EGFR突变肺癌细胞的活力。
与单独的奥希替尼相比，在初始或耐受期添加AXL抑制剂可减少肿瘤大小并延迟肿瘤的重新生长。 AXL在EGFR突变型肺癌的临床标本中高表达，其高表达与对EGFR-TKI的低应答率相关。这些结果表明AXL的关键作用及其在对奥西替尼的内在抗性和奥西替尼耐受细胞的出现中的抑制作用。 具有表皮生长因子受体（EGFR）激活突变（例如外显子19缺失）和L858R突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）产生反应，包括吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼。但是，EGFR突变的NSCLC患者中有20–30％对EGFR-TKI不敏感，临床上无反应。
先前已报道了一些有关内在抗性机制的因素，包括EGFR-T790M突变，EGFR-exon20插入，肝细胞生长因子（HGF）过表达和BIM缺失多态性。此外，由于获得性耐药，约30％的应答者会在6个月内出现早期复发8。关守突变EGFR-T790M是获得性耐药的最常见原因，大约50％的患者对第一代和第二代EGFR-TKIs具有耐药性，可以检测到。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可抑制具有激活性突变和/或T790M抗性突变的EGFR，但不抑制野生型EGFR或其他激酶，例如AXL，AKT1或HER3。因此，它被称为突变型EGFR特异性抑制剂。它被批准用于治疗对第一代或第二代EGFR-TKI耐药的EGFR-T790M阳性NSCLC患者。
已知这些肿瘤通过包括EGFR-C797S突变的获得，T790M突变的丢失，旁路途径的激活以及包括小细胞转化在内的组织学转化的机制获得对奥希替尼的抗性。在临床干预的一线治疗中，奥希替尼的疗效已引起了广泛关注。最近的一项III期临床试验（FLAURA）表明，在一线EGFR奥美替尼治疗的患者中，EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）比吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者更长。根据FLAURA研究的结果，奥西替尼的一线治疗被认为是EGFR突变的NSCLC患者的标准治疗方法之一。但是，还应注意，与其他EGFR-TKIs观察到的情况相似，一群患者表现出内在抗药性，对奥希替尼治疗的反应不足。
此外，即使在有反应者中，完全反应率也很低（3％），并且大多数患者中残留有病变。此类残留病变可作为复发疾病的基础。因此，为了建立新的疗法，需要了解在EGFR-TKI初次EGFR突变的NSCLC中对奥西替尼的内在抗性和早期难治性的分子机制。 据报道，最近鉴定出的一小部分可逆耐药性（DT）细胞，其药物敏感性降低了100倍以上，可通过IGF-1受体信号转导维持生命力，并被认为在先用NSCLC治疗的NSCLC的突变EGFR中包含残留病变。和第二代EGFR-TKI。然而，NSCLC细胞作为DT细胞出现在奥希替尼的分子机制是完全未知的。 AXL是酪氨酸激酶的受体，于1991年首次在两名患有慢性粒细胞白血病的患者中被发现。
据报道，AXL蛋白在肿瘤中的高表达与多种类型的癌症患者的预后不良有关，包括胶质母细胞瘤，乳腺癌，肺癌和急性髓性白血病。与具有野生型EGFR20的NSCLC相比，在具有EGFR激活突变的肺腺癌中更经常检测到AXL的过表达。此外，来自数项研究的研究人员报告说，肿瘤中AXL信号的激活与对几种靶向分子治疗药物和化学治疗药物的耐药性有关。然而，关于特定靶向分子治疗药物在固有耐药性和DT细胞中的作用仍然未知。 本研究旨在阐明在EGFR突变的NSCLC细胞中诱导对奥西替尼耐受的分子机制，包括在初始阶段和耐受阶段中AXL信号传导的作用。我们确定AXL与包括EGFR和HER3在内的其他分子相互作用，并维持暴露于奥西替尼的肿瘤细胞的存活率。在肿瘤细胞衍生的异种移植（CDX）模型和患者衍生的异种移植（PDX）模型中使用特定siRNA或化合物对AXL的抑制作用降低了暴露于奥希替尼的肿瘤细胞的活力，抑制了DT细胞的出现，并延迟了肿瘤的复发。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？在哪里购买？更多详情可咨询下方微信。
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