奥希替尼/奥西替尼治疗后的PFS趋向于缩短

　　我们还回顾性评估了46例EGFR突变的NSCLC患者和11例具有T790M突变的EGFR突变NSCLC患者中AXL表达与第一代和第二代EGFR-TKI和奥希替尼（奥西替尼）的临床疗效之间的相关性。使用免疫组织化学（IHC）染色评估了EGFR-TKI处理前的肿瘤样品中细胞浆中AXL的表达，并将其分为高（3+），中（2+），低（1+）和否（0 ）AXL的表达。在第一代和第二代EGFR-TKIs的46例EGFR突变的NSCLC肿瘤标本中，在12例（26.1％），8例（17.4％），23例（50.0％）中未观察到高，中，低和无AXL表达和三个（6.5％）标本。

　　在针对奥希替尼的11种EGFR突变NSCLC肿瘤中，在三个（27.2％），一个（18.2％），七个（63.6％）和零个（0.0％）标本中未观察到高，中，低和无AXL表达，分别。 AXL表达评分为0到2+的患者对第一代和第二代EGFR-TKI的应答率很高（87.5-100％），而AXL表达评分为3+的患者的应答率第一代和第二代EGFR-TKIs的血脂明显降低（50％）（P <0.001）。

　　AXL表达评分为0至2+的患者对奥希替尼的应答率较高（85.7-100％），而AXL表达评分为3+的患者对奥希替尼的应答率相对较低（66.7％） 。此外，与AXL表达评分为0至2+的患者相比，AXL表达评分为3+的患者使用第一代和第二代EGFR-TKIs和奥希替尼治疗后的PFS趋向于缩短（P = 0.168）危险比（HR）= 0.58； P = and0.449和HR1 = 0.81）。 这些发现表明，AXL表达与对EGFR-TKI治疗（包括奥希替尼）的不良初始反应相关，并与早期复发相关。 我们检查了AXL蛋白表达的敲低是否增加了EGFR突变的NSCLC细胞对包括奥希替尼在内的EGFR-TKIs的敏感性。

　　用AXL特异性siRNA处理可增强奥希替尼对PC-9，PC-9GXR和HCC4011细胞系活力的抑制作用，它们均表达高水平的AXL，但对细胞系活力仅具有边际作用HCC827，HCC4006和H3255，它们表达低水平的AXL。用吉非替尼治疗的结果相似，除了在PC-9GXR细胞中具有EGFR-T790M突变。用抗AXL siRNA处理的高AXL表达细胞系中奥希替尼和gefitinib的IC50值显着低于对照siRNA处理的细胞系（奥希替尼的P = 0.0014）。在表达低AXL的细胞中，用AXL特异性siRNA处理不会显着影响奥希替尼或gefitinib的IC50值。

　　蛋白质印迹分析表明，用奥希替尼加AXL特异性siRNA处理PC-9，PC-9GXR和HCC4011细胞比用奥希替尼加对照siRNA处理更能抑制AKT磷酸化。相反，与奥希替尼加对照siRNA处理相比，奥希替尼加AXL特异性siRNA处理细胞系不影响ERK的磷酸化。这些发现表明，AXL抑制导致AKT轴抑制可能使表达高AXL的EGFR突变的NSCLC细胞对EGFR-TKIs敏感并降低了治疗3天后的细胞存活率。我们评估了AXL抑制剂是否可以提高敏感性EGFR突变的NSCLC细胞与EGFR-TKI的关系。 NPS1034，一种AXL抑制剂，不影响所测试的EGFR突变NSCLC细胞系的生存能力。

　　将NSP1034与第三代EGFR-TKI 奥希替尼或rociletinib结合使用72h，可提高对这些EGFR-TKI的细胞敏感性，并降低表达高AXL的PC-9，PC-9GXR和HCC4011细胞的活力，但不能表达低AXL的HCC827细胞。我们证明了在PC-9细胞中使用野生型AXL过表达系统，AXL是NPS1034的靶点，用于使EGFR突变的NSCLC细胞对奥希替尼致敏。可以看出，现在奥希替尼的效果还是非常不错的，如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信，我们会提供购买。