奥希替尼/泰瑞沙对野生型EGFR的活性较低

　　奥希替尼（泰瑞沙）的甲磺酸盐目前正在进行首次人体I期剂量递增临床试验(AURA;NCT01802632;在使用EGFRTKI(包括吉非替尼或厄洛替尼)治疗后出现疾病进展的晚期EGFRm+NSCLC患者中，阿斯利康公司(AstraZeneca)的研究。作为原则证明，我们在这里给出了该研究中前两名患者的初步结果，这些患者的放射学反应得到了证实(根据RECIST1.1，在最低剂量组(每天20毫克)治疗。　

　　这两位患者的肿瘤除了有记录的T790M突变(根据当地检测结果)外，还存在药物敏感的EGFR突变。与奥希替尼（泰瑞沙）对野生型EGFR的活性较低一致的是，在这两例中没有出现皮疹事件，只有一例报告了CTCAE级1级腹泻。初步的临床药代动力学分析表明，奥希替尼（泰瑞沙）、AZ5104和AZ7550的半衰期至少为50小时，比临床前数据预测的半衰期要长，这导致在每日一次多次给药后，药代动力学表现为理想的平坦。本研究的进一步一期临床数据将在稍后提交发表。　　

　　第一例患者为来自韩国的57岁东亚女性患者，于2011年5月被诊断为EGFR突变(ex19del)期NSCLC。患者在2个周期的吉西他滨联合卡铂化疗后出现病情进展。患者服用吉非替尼后10个月病情进展前出现部分缓解。随后，她的病情稳定，接受了培美曲塞4个周期的治疗，随后接受了紫杉醇加卡铂4个周期的治疗，在研究开始前，部分缓解为最佳反应。　　

　　对奥希替尼（泰瑞沙）研究进入前立即取的活检肿瘤组织进行分析，使用直接的双脱氧核苷酸测序，发现存在T790M突变(数据未显示)。奥希替尼（泰瑞沙）在第1次扫描时肿瘤萎缩39.7%，第2次扫描时肿瘤萎缩48.3%，第3次和第4次扫描时肿瘤萎缩48.3%，第5次扫描时肿瘤萎缩51.7%(数据未显示)。　　

　　第二位患者是来自英格兰的57岁从不吸烟的白人女性，2010年12月诊断为肺腺癌IV期。利用QiagenEGFRRGQPCR检测，在当地分子病理学实验室对诊断时获得的肿瘤组织进行分析，发现19外显子缺失和T790M突变(数据未显示)。该患者接受了一线吉非替尼治疗，在14个月后病情最终进展前，获得了部分缓解，这表明T790M突变仅以低等位基因频率出现。　　

　　在启动奥希替尼（泰瑞沙）之前没有进行再次活检。在第1周期奥希替尼（泰瑞沙）的15次评估中，患者报告先前存在的持续性夜间咳嗽完全消失。第1次扫描肿瘤缩小38%，第2次扫描肿瘤缩小39.3%，第3次扫描肿瘤缩小56.7%，第4次扫描肿瘤缩小62%，第5次扫描肿瘤缩小59.3%(数据未显示)。在第7周期第1天，患者报告了在吉非替尼治疗之前已经存在的头发和睫毛异常的显著改善。　　

　　由于该患者在出现获得性耐药后接受奥希替尼（泰瑞沙）治疗，同时连续使用吉非替尼(在>开始部分缓解6个月后)，不进行干预治疗，因此达到了获得性耐药的严格Jackman临床标准。在研究中没有发现任何一个病人的血糖水平有明显的异常。两名患者的反应持续时间约为9个月，使用奥希替尼（泰瑞沙）20mg/天治疗约11个月无进展，直到根据RECIST1.1疾病进展。在研究中，这两名患者继续按照治疗方案接受奥希替尼（泰瑞沙）治疗，因为他们的治疗医师继续对他们的临床获益。详情请扫码咨询：