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乐伐替尼/乐卫玛和依维莫司被用作mRCC的二线治疗

时间:2020-12-07 14:38 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  乐伐替尼(乐卫玛)和依维莫司被用作mRCC的二线治疗。单独的乐伐替尼的抗血管生成和抗肿瘤活性不足以治疗mRCC。但是,与mTOR抑制剂依维莫司合用可增强活性。在人RCC的小鼠异种移植物中,乐伐替尼和依维莫司的组合比单独使用每种药物更能抑制人内皮细胞生长,管形成,VEGF信号传导和肿瘤生长。 批准用于mRCC的一线和二线治疗的mTOR抑制剂是依维莫司和替西罗莫司。仅建议对预后较差的患者使用mTOR抑制剂进行一线治疗。 2009年3月,当一线治疗失败时,FDA批准依维莫司作为晚期RCC的二线治疗。

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  特别是,如果使用VEGF靶向药物的一线治疗失败,则依维莫司被批准用于mRCC患者的二线治疗。证据支持一线治疗失败后依维莫司与安慰剂相比可使中位PFS改善约2个月,但与作为一线治疗的安慰剂相比无治疗效果。 与单药联合依维莫司作为二线治疗相比,通过将依维莫司和乐伐替尼联合使用可改善PFS和OS。一项多中心II期随机对照试验(RCT)发现,依维莫司和来伐替尼联合二线单药治疗的中位PFS为14.6个月,而依维莫司为5.5个月(HR:0.40; 95%CI:0.24-0.68; p = 0.0005) 。在一项回顾性,盲法的回顾中,发现接受乐伐替尼和依维莫司联合治疗的组与单独接受依维莫司的组相比,PFS明显改善。

  一项I期试验探索了将乐伐替尼和依维莫司联合作为二线治疗的mRCC疗法。每天最大耐受剂量(MTD)为18mg 乐伐替尼5mg依维莫司。部分缓解率是30%(95%CI:11.9-54.3%)。 PFS中位数为330天(95%CI:157–446天)。 6个月PFS率为72.1%(95%CI:48.8–95.4%),而12个月PFS率为49.5%(95%CI:22.7–76.2%)。 高血压是最常见的AE之一,发生率40%。 II期RCT显示,在先前的VEGF单药治疗失败后,依维莫司单药治疗5.5个月的PFS显着改善,从乐伐替尼和依维莫司联合治疗的14.6个月(HR 0.40; CI:0.24-0.68)改善了mRCC 。

  在该试验中,与乐伐替尼相比,乐伐替尼和依维莫司的联合二线治疗不能改善PFS(HR 0.66; CI:0.39–1.10; p = 0.12)。在三个研究组之间,在OS方面无显着差异。表1总结了对RCC患者服用乐伐替尼和依维莫司最相关的临床试验。 已知使用乐伐替尼的治疗会显着增加全等级高血压(47%)和高等级高血压(17.7%)的风险。因此,必须监测接受乐伐替尼的患者的BP并使用降压药治疗,或在必要时降低剂量。 乐伐替尼治疗RCC的3级AE常见为高血压(2%),恶心(8%,所有等级62%),腹泻(2%,所有等级72%),肌痛(2%,所有等级14%),和疲劳(8%,所有年级50%)。

  用VEGF激酶抑制剂治疗时,高血压发生在15-60%的患者中。单独使用依维莫司可引起高血压(2%3/4级vs. 10%所有等级),疲劳(40%vs. 2%),腹泻(34%vs. 2%),肾衰竭(12%vs. 2%) ,出血事件(26%比2%),恶心(16%比0%),肌痛(32%比0)和口腔炎症(16%比0%)。两种药物的联合疗法显着增加了3/4级AE的风险,而与单药疗法相比,所有AE级的发生率大部分保持不变或仅略有增加。最常见的AE是高血压(42%相对于13%3/4级),疲劳,腹泻,肾衰竭,出血事件,恶心,肌痛和口腔炎症。

  VEGF级联反应的典型抑制剂是乐伐替尼,索拉非尼,舒尼替尼,帕博西尼,阿西替尼或cabozantinib。在这篇综述中,我们重点关注乐伐替尼。它抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3以及参与RTC的致病性新血管生成,肿瘤生长和转移的其他RTK的胞内激酶活性。 肿瘤细胞生长级联反应的其他分子靶标包括雷帕霉素(mTOR)途径的哺乳动物靶标。 mTOR是一种丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶,可通过产生包括mTOR本身的两种蛋白复合物mTORC1和mTORC2来增强细胞代谢,生长和增殖。 mTORC1和mTORC2蛋白复合物激活蛋白翻译,并被雷帕霉素衍生物依维莫司抑制。抑制mTOR会延迟细胞生长并诱导抑制HIF 。如果您有需要购买仿制药版本的乐伐替尼,可以添加下方微信,我们会提供购买。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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