奥希替尼/泰瑞沙对PD-L1的影响

　　奥希替尼(AZD9291)是一种第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变可能与程序性死亡配体1(PD-L1)高水平表达相关。在这里，我们发现奥希替尼在体外降低了人EGFR突变的NSCLC细胞中PD-L1的表达。奥希替尼(125nmol/L)显著抑制了NCI-H1975和HCC827细胞中PD-L1mRNA的表达。经n-连接糖基化抑制剂tunicamycin预处理后，奥希替尼明显减少了新的PD-L1蛋白的生成，可能是由于mRNA的减少。　　

　　证明奥希替尼可能降低PD-L1在水平，由环己酰亚胺追逐化验，证实透露奥希替尼(125nmol/L)减少PD-L1的半衰期大约17.8h和13.8h-8.6h和4.6h，分别在NCI-H1975和HCC827细胞。蛋白酶体抑制剂(MG-132或硼替佐米)预处理可阻断奥西莫替尼诱导的PD-L1降解，而自噬抑制剂(氯喹)则不能。此外，LiCl对GSK3蛋白的抑制抑制抑制了奥希替尼诱导的PD-L1降解。结果表明，奥希替尼可降低PD-L1mRNA的表达并诱导其蛋白降解，提示奥希替尼可恢复egfr突变的NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。　　

　　目前，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗已成为EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准一线治疗。尽管一线EGFR-tki治疗具有较高的肿瘤应答率，但大多数患者在大约1年的治疗后病情最终会进展，通常导致EGFRT790M突变的获得性耐药。奥希替尼是一种口服、不可逆的第三代EGFR-TKI。它与EGFR激酶区域的残基C797形成共价键，并针对EGFR致敏突变和T790M突变。已获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者。　　

　　癌细胞利用免疫检查点与肿瘤微环境中的宿主免疫系统相互作用，从而逃避免疫破坏，最终使肿瘤逃脱机体的免疫监视。程序性细胞死亡配体1(PD-L1)是一种跨膜糖基化蛋白，经常在多种癌细胞中过度表达。作为免疫检查点，它与T细胞抑制性免疫检查点受体程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1，PD-1)相互作用，帮助肿瘤逃避肿瘤微环境中的免疫活性。最近，使用抗PD-1或PD-L1抗体的免疫疗法因其令人印象深刻且持久的临床反应而被广泛应用于各种癌症的治疗。目前，已有几种PD-1或PD-L1抗体(nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab)被用于NSCLC16患者的治疗。　　

　　PD-L1调控的分子机制多种多样。在肿瘤微环境中，PD-L1的表面表达可被激活的T细胞释放的干扰素诱导。此外，固有的致癌途径的失调，如间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)重排和MYC过表达，都有助于PD-L1的组成性表达。PD-L1在晚期NSCLC患者中的高表达可能与EGFR突变有关。在EGFR突变的NSCLC细胞中，第一代EGFRTKI基因gefitinib下调PD-L1mRNA表达水平。然而，在egfr驱动的NSCLC细胞中，奥希替尼对PD-L1的影响尚不清楚。　

　　在本研究中，我们首次证实了奥希替尼（泰瑞沙）抑制EGFR磷酸化不仅可以降低PD-L1mRNA的表达，还可以诱导PD-L1的蛋白酶体降解，从而为EGFR-tkis调控PD-L1的分子机制提供了新的思路。详情请扫码咨询：