在研究组中，联合使用乐伐替尼（仑伐替尼）和依维莫司，乐伐替尼和依维莫司的患者分别发生79％，71％和50％的3-AE和4-AE。两种致命的AE被评估为与研究有关：在联合治疗组中，一名患者死于脑出血。 乐伐替尼单药治疗组另一例患者死于心肌梗塞。这些致命事件的原因尚不清楚。 已经证明舒尼替尼诱导的高血压的发生与mRCC患者的PFS和/或OS改善有关，并已被建议作为一种功效生物标志物Rini等。报告的客观缓解率为54.8％对8.7％，中位PFS为12.5（95％CI：10.9-13.7）vs 2.5（95％CI：2.3-3.8）个月，OS为30.9（95％CI：27.9-33.7）与舒尼替尼相关性高血压患者与非高血压患者相比分别为7.2个月（95％CI：5.6-10.7）。
当将VEGF抑制剂用作抗血管生成剂时，高血压是一种频繁且严重的AE ，而通过mTOR抑制则高血压的发生频率较低且严重程度较低。高血压作为结合的VEGF激酶和mTOR抑制的AE主要是由于VEGF激酶抑制。 VEGF抑制剂的高血压作用机理是复杂的。 VEGF增强了内皮一氧化氮合酶（eNOS）的活性。具有人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的体外模型已证明了这种效果。一氧化氮（NO）可放松基线平滑肌血管紧张度。 VEGF还导致前列环素的产生和释放增加。前列环素可降低基线血管紧张度，即降低血管阻力和血压。
这意味着抑制VEGF途径会减少NO和前列环素的产生和释放，但会增加血管阻力和血压。 VEGF抑制还引起非肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡，从而减少了小动脉，小动脉和毛细血管的数量。这种现象称为稀疏，分为结构稀疏和功能稀疏。结构上的稀疏是微血管的消失，而功能上的稀疏使毛细管变得不可灌注。小脉管系统的减少导致血压升高，从而导致高血压。 阻断VEGFRs会抑制血管生成和毛细血管生长，并诱发高血压。没有证据说明这种稀疏是结构性的还是功能性的，还是两者兼而有之，尽管在服用VEGF抑制剂的患者中高血压的突然逆转提示了功能性稀疏。
临床数据表明，VEGF激酶抑制作用可增加主动脉和主动脉分支的僵硬，而不会影响已知的高血压肾血管效应因子，例如血清肾素，醛固酮和儿茶酚胺。提出的机制是NO缺乏会增强血管内侧细胞的增殖。一氧化氮的产生减少会增加肾钠retention留，从而增加动脉血压。 单药治疗mRCC的临床问题在于，几乎所有患者都对其产生耐药性，从而导致肿瘤生长和转移。通过多途径治疗可以改善PFS和OS，例如与单途径治疗相比，同时抑制VEGF和mTOR介导的途径。 与单药联合依维莫司治疗相比，在包括来伐替尼（单药治疗或依维莫司联合治疗）的两个研究组中，AE的发生率明显更高。
通过其他研究也观察到了相似的效果，该研究还发现，与一种以上的AE同时出现，比单独的高血压更能预测生存时间的延长。 到目前为止，尚无关于乐伐替尼和依维莫司的可比数据。但是，考虑到乐伐替尼和sunitinib具有相似的作用方式，这对于将来的研究以及乐伐替尼和依维莫司联合使用的可能的个体化治疗方案将是一个有趣的问题。 严重的动脉高血压与诸如心肌梗塞，脑出血和肾功能衰竭等并发症有因果关系。及时和充分的治疗和/或预防动脉高血压可以减少这些心血管事件的发生频率。
在开始使用乐伐替尼和/或依维莫司治疗之前以及治疗期间，必须控制血压。通常建议改变生活方式，包括在饮食上减少钠和胆固醇的摄入或在可能的情况下增加体育锻炼。如果血压升高，则必须开始降压治疗。 mRCC患者的一线抗高血压治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi），血管紧张素受体阻滞剂（ARB），钙通道抑制剂和噻嗪类利尿剂。一线抗高血压药物治疗的最合适策略取决于多种变量，例如合并症（例如糖尿病，肾病）和患者特定的禁忌症或其他因素。如果一线抗高血压药物治疗以及生活方式的改变不足以控制高血压，则可以添加二线药物治疗，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和/或醛固酮拮抗剂。
三线药物治疗包括长期使用一氧化氮供体。磷酸二酯酶抑制剂可以增强一氧化氮供体的血管舒张作用。 尽管进行了最佳的降压治疗，但将3级高血压作为乐伐替尼治疗的AE需要在mRCC中进行依维莫司治疗的医学干预。当高血压病缓解至0、1或2级时，乐伐替尼可以降低剂量恢复使用。如果出现严重的药物耐药性和/或威胁生命的3级高血压，则必须紧急干预，并停用乐伐替尼治疗。 FDA警告不要恢复乐伐替尼治疗。当接受乐伐替尼和依维莫司联合治疗的mRCC患者患有高血压时，它甚至建议先保留或停用乐伐替尼和依维莫司。如果您有需要购买仿制药版本的乐伐替尼，可以添加下方微信，我们会提供购买。
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