奥希替尼AZD9291可能会诱导PD-L1蛋白的降解

　　奥希替尼是第三代EGFR-tki，已被批准用于EGFRT790M突变型NSCLC患者的治疗。与二线标准化疗相比，奥希替尼在EGFRT790M阳性的NSCLC患者中表现出更好的无进展生存和安全性，这些患者的疾病在一线EGFRTKI治疗后有进展。与化疗相比，缓解时间、客观缓解率和疾病控制率也有显著改善。此外，在EGFR突变的NSCLC患者中，奥希替尼与吉非替尼和埃罗替尼作为一线治疗的安全性和有效性的III期研究正在进行。　

　　临床研究表明，PD-L1在EGFR突变的NSCLC患者中可能高水平表达。PD-L1可以定位于免疫细胞和肿瘤细胞表面，与T细胞受体PD-1相互作用，帮助肿瘤逃避免疫破坏。在这里，我们首次证明了奥希替尼抑制EGFR活性不仅可以降低EGFR驱动的NSCLC细胞中PD-L1mRNA的表达，还可以通过蛋白酶体途径导致PD-L1降解。　　

　　已有研究表明，多种转录因子可以调控PD-L1的表达。Casey等报道MYC直接调控人肿瘤细胞和小鼠肿瘤细胞中PD-L1mRNA的表达。虽然奥希替尼显著降低了MYC的表达，但在NCI-H1975和HCC827细胞中(数据未显示)，MYC的下调并不能降低PD-L1mRNA和蛋白的表达，这与另一项研究结果一致。此外，在egfr驱动的NSCLC细胞中，p65参与了吉非替尼诱导的PD-L1mRNA表达降低，这与p65信号抑制剂支持的奥希替尼的作用不一致(数据未显示)。　　

　　此外，有报道称，信号转换器和转录激活因子(STAT3)信号通路均可调控egfr突变和ALK阳性NSCLC19中PD-L1的表达。然而，我们发现奥希替尼可以抑制HCC827细胞中的STAT3信号，但在NCI-H1975细胞中却没有明显的抑制作用(数据未显示)，这表明在奥希替尼触发PD-L1mRNA表达下调的过程中，STAT3并不是一个关键的转录因子。虽然我们发现奥希替尼确实降低了PD-L1的mRNA水平，但参与这一过程的转录因子尚需进一步研究。　　

　　在抑制转录或翻译过程的同时，奥希替尼仍然降低了PD-L1的表达，说明奥希替尼可能会诱导PD-L1蛋白的降解。在肿瘤微环境中，肿瘤坏死因子-通过p65激活COP9信号体亚基5(CSN5)，诱导PD-L1稳定，而姜黄素抑制CSN5则导致PD-L132泛素化和降解。Lastwika等研究表明，抑制AKT-mTOR信号增加了PD-L133的溶酶体降解。　　

　　然而，我们发现溶酶体抑制剂氯喹不能逆转PD-L1的降解，尽管高浓度的奥希替尼（AZD9291）可以诱导egfr驱动的NSCLC细胞自噬。不一致的是，有报道称GSK3调控因子通过泛素-蛋白酶体系统介导PD-L1降解，而PARP抑制因子诱导的PD-L1上调需要GSK3调控因子失活。同样，我们的实验证明，奥希替尼诱导的PD-L1降解可以被蛋白酶体抑制剂逆转。此外，LiCl对GSK3细胞的失活减弱了奥希替尼诱导的PD-L1的下调。总的来说，奥希替尼激活了GSK3蛋白，并通过蛋白酶体诱导PD-L1降解。　　

　　综上所述，我们证明了在EGFR突变的NSCLC细胞中，奥希替尼灭活EGFR可以通过两种机制降低PD-L1。奥希替尼可显著下调PD-L1mRNA表达，诱导PD-L1的蛋白酶体降解。然而，奥希替尼调控PD-L1在肿瘤微环境中的作用有待进一步研究。详情请扫码咨询：