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奥希替尼/泰瑞沙获得性耐药的临床前深入分析

时间:2020-12-08 10:24 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  获得性耐药的重要进展我们了解EGFRmNSCLC的表皮生长因子受体靶向药物,包括但不限于T790M识别,达到或HER2放大和PIK3CA突变体,帮助对开发新的合理的治疗策略可能延长患者受益如奥希替尼(泰瑞沙)和T790Mco-1686的目标。然而,很大一部分EGFR抑制剂获得性耐药仍然无法解释,预计细胞也会找到其他机制来规避奥希替尼(泰瑞沙)和CO-1686等新药物的抑制。  

  我们采用了一种新的方法,直接比较了32个获得性耐药群体对不同EGFRTKIs的耐药机制,并首次对奥希替尼(泰瑞沙)获得性耐药进行了临床前深入分析。我们采用群体方法,试图更好地模拟晚期肿瘤中由于现有克隆的选择和获得新的变异的竞争压力而产生的耐药性的异质性。 

奥希替尼,泰瑞沙

  一个关键的发现是确定某些NRAS突变或NRAS增益是最经常检测到的基因修饰,能够驱动对奥希替尼(泰瑞沙)的抗性。虽然之前的体外数据也同样发现了NRASQ61K突变导致对吉非替尼或埃罗替尼获得性耐药,但这是首次报道NRAS激活突变导致对其他EGFR抑制剂(如奥希替尼(泰瑞沙))获得性耐药。此外,这是首次报道新的NRASE63K突变,与NRASG12V一起,也是首次报道这些NRAS突变与EGFRmNSCLC相关。最近的临床数据显示,在获得性对吉非替尼或埃罗替尼耐药的肺癌中未检测到常见的NRAS突变,因此NRAS修饰的高发病率有些令人吃惊。  

  然而,NRAS的基因改变与其他疾病如结直肠癌的EGFR耐药有关,这就提出了NRAS畸变可能在肺癌中也很重要的假设。在之前的研究中没有分析拷贝数的变化,因此NRAS拷贝数增加在肺癌中的临床相关性仍不清楚。通过更广泛的DNA分析,NRAS激活在EGFRTKI耐药EGFRmNSCLC中的作用可能最终会显现出来,而且可能只有在临床实践中建立新的药物时才会更加明显。  

  尽管特异性NRAS分子改变的临床流行率尚不清楚,但值得注意的是,RAS-MAPK信号的激活独立于EGFR活性是一个常见的生物学主题,尽管在许多人群中驱动耐药性的确切分子性质仍不清楚。其他研究报道了EGFRTKIs耐药的替代机制,这些机制与增加对RAS-MAPK信号的依赖有关,包括NF1缺失、CRKL扩增和EMT。  

  此外,有报道称MAPK1扩增是对WZ4002的耐药机制,本研究也在PC9奥希替尼(泰瑞沙)耐药群体中观察到MAPK1的扩增。综上所述,这些研究表明,RAS-MAPK信号的激活不依赖于EGFR,可能是目前发展中的TKIs的一种常见抵抗机制,多种不同的像差都聚集在RAS-MAPK信号上。  

  这也反映了其他疾病领域,对EGFR靶向的耐药机制导致RAS-mapk通路的激活,通过各种机制如结肠直肠癌中KRAS、NRAS和BRAF的突变或头颈癌中RAS家族的过表达与西妥昔单抗耐药相关。此外,本文和其他人提供的数据支持使用MEK抑制剂,如selumetinib联合新的EGFRTKIs来克服这种获得性耐药机制,或者在早期治疗中作为预防策略的一部分。有趣的是,我们的数据支持这种组合可能在T790M和EGFRmTKI-naive设置中都有好处。 

  除了在许多耐药群体中对selumetinib的敏感性增加外,我们还观察到与亲代细胞相比,在所有耐药的奥希替尼(泰瑞沙)NCI-H1975群体中,结合奥希替尼(泰瑞沙),对极光激酶B抑制剂AZD1152-HQPA的敏感性增加。这与最近的报道一致,值得进一步研究。  

  总的来说,这里提出的新出现的临床前证据支持了这样一种观点,即在长期暴露于奥希替尼(泰瑞沙)中,竞争选择压力可能会影响异质群体中的哪个克隆最终成为优势。这也可能涉及到肿瘤中t7.9亿克隆变得不那么流行,因为其他耐药克隆变得更占优势。此外,我们和其他人的数据为在EGFRm环境下结合RAS-MAPK信号的抑制剂(如selumetinib和奥希替尼(泰瑞沙))处理非小细胞肺癌的RAS-MAPK作为这类克隆中潜在的重要逃逸机制提供了令人信服的依据。  

  一个关键的挑战将是发展有效的病人选择策略,以确定哪些病人可能受益于这样的联合治疗。新兴数据表明,多种遗传和非遗传的改变,包括本文报道的某些NRAS修改,可能集中于激活RAS-MAPK通路,因此可能需要建立一个广泛的生物标志物平台。重要的是,测量ERK的基础磷酸化水平不太可能足以确定对RAS-MAPK信号的依赖程度或对MEK抑制剂的敏感性,因此需要开发更复杂的预测生物标志物策略。  

  未来的研究将确定这些临床前机制在临床上的流行程度,但这些临床前观察将为关注临床转译工作提供重要的见解。详情请扫码咨询:

奥希替尼,泰瑞沙


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(责任编辑:康安途海外就医)

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