咨询电话:4000-980-586

康安途海外就医 添加微信

常见疾病库

当前位置: 康安途海外医疗 > 肿瘤新闻 > 奥希替尼AZD9291的耐药性

奥希替尼AZD9291的耐药性

时间:2020-12-08 10:10 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  靶向表皮生长因子受体抑制剂的耐药性可能在表皮生长因子受体突变型肺癌中发生。对这些药物的先天或后天抵抗机制的早期识别对于指导未来治疗方法的发展至关重要。我们描述了在EGFR突变细胞(PC9和/或NCI-H1975)群体中对现有和新开发的EGFRTKIs(包括奥希替尼(AZD9291))获得抗性的异质性耐药机制的检测。我们报告了在对吉非替尼、阿法替尼、WZ4002或奥希替尼(AZD9291)耐药的细胞群中检测到NRAS突变,包括一个新的E63K突变,并获得了WTNRAS或WTKRAS的拷贝数。  

  与亲代细胞相比,许多耐药细胞群对MEK抑制剂selumetinib的抑制更敏感(AZD6244;与原始的EGFR抑制剂联合处理。在体外,奥希替尼(AZD9291)与西鲁美替尼的联合应用可抑制PC9细胞的耐药和NCI-H1975细胞的延迟耐药。在体内,在EGFRm/T790M转基因模型中,奥希替尼(AZD9291)与selumetinib同时给药可导致奥希替尼(AZD9291)耐药肿瘤的回归。

奥希替尼,AZD9291  

  我们的数据支持联合使用奥希替尼(AZD9291)和MEK抑制剂来延迟或防止EGFRm和/或EGFRm/T790M肿瘤对奥希替尼(AZD9291)的耐药性。此外,这些发现表明,来自正在使用EGFR抑制剂或EGFR抑制剂的患者的肿瘤样本中的NRAS修饰可能支持EGFR和MEK抑制的后续治疗。  

  肿瘤含有激活表皮生长因子受体突变(EGFRm)(如删除外显子19或L858R突变点)约占20%以上的晚期非小细胞肺癌。尽管这些突变也变得敏感的抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)建立疗法埃罗替尼及吉非替尼,几乎所有的肿瘤将开发获得抗病性在15个月内这些TKIs。在描述60%的情况下,这种获得性耐药与EGFR中额外的T790M突变有关。  

  由于目前尚无治疗这些肿瘤的药物获批准,新的EGFRTKIs如奥希替尼(AZD9291)、WZ4002和CO-1686正在被开发,它们可以抑制临床前模型中的EGFRm和T790M突变。奥希替尼(AZD9291)和CO-1686在T790M晚期NSCLC患者中也显示了良好的1期活性,这些患者在先前使用EGFR-TKI治疗时已经进展。  

  这些新的TKIs也可能为晚期EGFRmNSCLC患者在TKI-naive设置中提供治疗选择。然而,尽管这些TKIs治疗有潜在的改善,靶向药物的经验表明,对这些药物的耐药性也可能出现,并可能限制它们的有效性。因此,明确耐药机制对于制定治疗耐药新策略具有重要意义。  

  在体外,EGFRm细胞长期暴露于不断增加剂量的吉非替尼或埃罗替尼,获得了临床相关的耐药机制,后续研究已经确定了一系列进一步的潜在耐药机制。尽管这些机制的临床重要性仍有待确定,但试图预测获得性耐药,特别是对新出现的药物如奥希替尼(AZD9291)的耐药,是一个关键的研究领域。到目前为止,耐药机制通常是通过从耐药癌细胞群中选择的单克隆系来确定的,因此可能只占原始癌细胞群的一小部分。  

  由于人类NSCLC样本是异质性的,肿瘤可能通过多种机制获得获得性耐药,因此我们假设采用群体方法来理解耐药机制的多样性和相互作用可能更好。我们研究了对吉非替尼、阿法替尼、WZ4002和奥希替尼(AZD9291)耐药的多个细胞群体,以确定其主要耐药机制,并研究各种耐药机制激活的信号通路。详情情扫码咨询:

奥希替尼,AZD9291


添加康安顾问,想问就问

【康安顾问】

7*24小时响应服务需求,服药指导,膳食指导,报告解读,“一对一”定制服务,让您省时省力省心!每个康安顾问背后都有一个庞大的医生团队。

(责任编辑:康安途海外就医)

评论

  • 相关推荐
  • 其他推荐

频道栏目

添加康安途医学博士免费咨询

已有 127822 名患者成功添加
专业医学博士,7*24小时响应服务需求,用药参考,前沿治疗,报告解读等解决您在治疗过程中遇到的所有问题。

肿瘤新闻文章

本周热门文章
咨询电话

微信咨询

微信

扫描二维码
免费咨询医学博士