乐伐替尼/乐卫玛也被用于ATC

　　甲状腺癌以PTC为主。PTC预后良好，疾病特异性生存率大于90%，但不可切除、晚期或难治性PTC患者预后较差，10年中位生存率为40-42%；因此，制定有效的治疗方法对这类患者非常重要。PTC的初始治疗首选手术治疗。然而，在这种情况下很难进行手术。在与患者及其家人协商后，我们开始使用乐伐替尼（乐卫玛）。　

　　乐伐替尼（乐卫玛），一种多酪氨酸激酶抑制剂，抑制血管内皮生长因子受体1，2，3；成纤维细胞生长因子受体1、2、3和4；血小板来源的生长因子受体甲细胞，在转染过程中重新排列；原癌基因受体酪氨酸激酶。体外研究显示抗肿瘤的活性乐伐替尼（乐卫玛）在分化型甲状腺癌，主要是因为其体内后antiangiogenetic影响。　　

　　第一阶段和第二阶段的研究，全球第三阶段的研究(E7080)乐伐替尼（乐卫玛）在甲状腺分化癌(选择)，和乐伐替尼（乐卫玛）表现出显著的抗肿瘤效果，持续时间的平均无进展生存(PFS)18.3和3.6个月乐伐替尼（乐卫玛）和安慰剂组，(进展或死亡的危险比:0.21；99%置信区间CI:0.14-0.31；P<0.001)。有效率为64.7，疾病控制率为87.7，临床有效率为80.1%。　　

　　乐伐替尼（乐卫玛）的初始剂量通常为24mg/day，根据不良事件的发生来调整剂量。然而，由于担心会发生严重的不良事件，我们开始使用低剂量的乐伐替尼（乐卫玛），即8mg/day。在选择试验中，乐伐替尼（乐卫玛）的初始剂量为24mg/day。根据不良事件的发生情况调整剂量，方案最小减少剂量为8mg/day，因此我们选择8mg/day作为本例的初始剂量，认为其是有效的最小剂量。　　

　　第40天的CT显示原发性甲状腺肿瘤明显缩小了这个减少的剂量。这一结果表明，对于部分甲状腺癌患者，低剂量的乐伐替尼（乐卫玛）是有效的。乐伐替尼（乐卫玛）用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)。因此，患者已经接受了甲状腺全切除术。据我们所知，这是第一例原发性甲状腺肿瘤在接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗后，组织学检查显示为间变性转变。　　

　　对于原发性甲状腺肿瘤间变的发生有两种可能的解释。一种解释是原发性甲状腺肿瘤具有异质性。最初，对乐伐替尼（乐卫玛）敏感的PTC组分减小，但对乐伐替尼（乐卫玛）产生抗性的ATC组分随后增加。Sugitani等人将ATC的临床变种分为四种类型:常见型、偶然型、颈部淋巴结间变型和远处间变型。21%的普通型ATC中同时存在PTC。　　

　　在日本，乐伐替尼（乐卫玛）也被用于ATC。Iwasaki等报道，ATC患者表现出乐伐替尼（乐卫玛）的有效率为17.4%，疾病控制率为43.5%，中位OS时间为166天。乐伐替尼（乐卫玛）对ATC的疗效低于PTC。第一次就诊时通过穿刺活检诊断为PTC，乐伐替尼（乐卫玛）对PTC成分有效。然而，在我们的患者中，乐伐替尼（乐卫玛）可能对与PTC共存的ATC成分无效。另一种可能的解释是诱导了PTC的间变性转化。乐伐替尼（乐卫玛）阻断了多种信号通路，可以考虑一些基因突变或突变是由乐伐替尼（乐卫玛）引起的。　　

　　据Vogelstein模型，许多癌p53突变失活是一个至关重要的第一步进展从腺瘤癌。然而，大多数WDTCs有正常的p53基因在甲状腺肿瘤，p53基因失活，这是一个事件在致癌过程和后期发生一起在细胞增殖显著增加，似乎发挥重要作用的发展从分化未分化癌。据报道，当同一肿瘤包含WDTCATC组件，p53突变被限制到ATC组件。ATC获得β连环蛋白和p53突变引起新创或从WDTC去分化。ATCs还包含其他突变，如端粒酶逆转录酶和BRAF突变。ATC发生的机制有待进一步研究。本病例的结果可以部分解释乐伐替尼（乐卫玛）治疗DTC患者失败的原因。　　

　　我们报告了一例PTC患者，其原发肿瘤在接受乐伐替尼（乐卫玛）治疗后发生间变转化。这一结果可能提示靶病灶间变性转化是乐伐替尼（乐卫玛）治疗DTC失败的原因之一。详情请扫码咨询：