PD-L1联合奥希替尼/泰瑞沙的Ib期临床试验

　　并发程序性死亡配体1（PD-（L）1）加奥希替尼（泰瑞沙）与表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中的严重免疫相关不良事件（irAE）相关。既然PD-（L）1抑制剂已被常规用作辅助治疗和一线治疗药物，那么依次抑制PD-（L）1并随后使用奥希替尼可能会变得更加频繁且具有无法预料的严重毒性。我们确定了EGFR突变型NSCLC患者使用PD-（L）1阻断剂和EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行治疗的患者，无论药物或给药顺序如何（总n = 126）。回顾患者记录以确认其严重毒性（NCI-CTCAE v5.0 3-4级）。

　　所有接受顺序PD-治疗的患者中，百分之十五[41分之6，95％的置信区间（CI）为7％至29％]。 L）1阻滞剂，随后是奥希替尼，发展为严重的irAE。严重的irAEs在先前PD-（L）1阻断后3个月内开始使用奥希替尼的患者中最为普遍（21例中有5例，24％，95％CI为10％至45％），而> 3–12个月则为18、13％，95％CI 0％至50％），> 12个月（12之0，0％，95％CI 0％至28％）。相比之下，在用奥希替尼，PD-（L）1（29中的0，95％CI为0％至14％）或PD-（L）1，其他EGFR-TKIs（阿法替尼）治疗的患者中，未发现严重的irAE或厄洛替尼（0，27，95％CI 0％至15％）。

　　IrAEs发生在奥希替尼治疗20天后（范围14-167天）。所有患有irAEs的患者都需要类固醇治疗和最需要住院的治疗。PD-（L）1阻滞剂随后是奥希替尼与严重irAE相关，在最近接受PD-（L）1阻滞剂的患者中最常见。当奥希替尼在PD-（L）1阻断之前或在PD-（L）1阻断其他EGFR-TKI时，未观察到irAE。这种关联似乎对奥希替尼具有特异性，因为在服用其他EGFR-TKI时未发生严重的irAE。 晚期非小细胞肺癌的治疗模式正在迅速变化。在标准实践中同时引入多种新疗法可能导致与疗法的最佳排序和意外的重叠毒性有关的临床挑战。

　　奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），最近被批准作为转移性EGFR突变型肺癌患者的一线治疗药物。同时，几乎所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者的常规治疗中都越来越多地使用了抗编程死亡配体1（PD-（L）1）抗体。帕姆单抗，一种抗PD-1抗体，最近被批准作为转移性NSCLC患者接受或不接受化疗的一线治疗，而durvalumab获准放化疗后用于局部晚期不可切除的III期NSCLC 。 尽管表面上不相关的作用机制，但越来越多的人担心PD-（L）1和EGFR-TKI的组合可能会增加毒性风险。

　　由于间质性肺疾病的高发生率，终止了同时进行的durvalumab（抗PD-L1）联合奥希替尼（TATTON）的Ib期临床试验。此外，最近对在治疗过程中接受了nivolumab以及任何EGFR-TKIs的患者的数据库分析与肺炎风险增加相关。但是，仍然存在重要的不确定性，包括区分各个EGFR-TKI的相对风险，抗PD-（L）1抗体和EGFR-TKI的序列和时间的重要性以及临床过程，严重性和处理可能发生的不良事件。 在这里，我们在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）检查了所有用PD-（L）1和EGFR-TKI治疗过的EGFR突变型肺癌患者，以解决关于序贯抗PD-（-）毒性相对风险的关键问题L）1抗体和EGFR-TKI。

　　在2011年3月至2018年9月之间，所有接受过PD-（L）1抑制剂（派姆单抗，尼古鲁单抗，阿特珠单抗或durvalumab）和EGFR-TKI治疗的EGFR突变型肺癌患者均已在MSKCC中鉴定。排除同时接受治疗的患者（n = 25），因为这些患者大部分是尚未发表的临床试验中接受治疗的患者。在接受多个EGFR-TKI的患者中，分别治疗每个顺序的EGFR-TKI和PD-（L）1事件。更多关于奥希替尼详情，如果您有需要购买仿制药版本，可以添加下方微信。