克服奥希替尼(AZD9291)耐药的有效策略

　　AZD9291（奥希替尼）被批准用于在先前EGFR TKI进展后患有EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中进行标准护理。此外，现在将AZD9291作为具有激活EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药物进行评估。根据以前的实验，也可能出现对AZD9291的抗性作为一线治疗。

　　因此，识别和了解作为一线治疗药物对AZD9291的耐药机制可以帮助指导未来疗法的发展。使用未使用EGFR抑制剂的PC9细胞建立了AZD9291耐药细胞（PC9 / AZDR）。使用下一代测序（NGS）和蛋白质组分析仪阵列分析了耐药机制。对AZD9291的耐药性是通过不依赖EGFR的机制异常激活ERK信号而产生的。体外和体内PC9 / AZDR细胞还显示出增加的MET表达和HRAS G13R突变。此外，在PC9 / AZDR细胞中AZD9291处理后，maspin表达较高。持续的ERK激活可将对AZD9291的抗性作为一线治疗。因此，共同靶向EGFR和MEK可能是克服对AZD9291耐药的有效策略。

　　第三代不可逆的EGFR TKI（AZD9291和CO1686）专门针对EGFR T790M以及激活的EGFR突变，但保留了野生型EGFR。在一项I期临床试验中，AZD9291（奥希替尼）和CO1686（rociletinib）在EGFR T790M介导的对第一代或第二代EGFR TKIs耐药的患者中显示出令人鼓舞的临床活性，其缓解率分别为61％和59％。

　　然而，尽管在EGFR T790M阳性患者中出现了令人印象深刻的反应，但最终还是出现了对AZD9291的获得性耐药。耐AZD9291的主要机制是在激酶结合位点，EGFR C797S突变占AZD9291治疗的患者的33-36％。此外，MAPK途径和放大MET的出现的激活已经发现作为电阻的司机AZD9291 。

　　尽管AZD9291已被批准作为EGFR-TKI预处理，EGFR T790M阳性，晚期NSCLC患者的二线治疗，但AZD9291目前正作为具有激活EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗进行测试。一项比较osimertinib与gefitinib或erlotinib（FLAURA）的随机III期试验表明，奥希替尼显着改善了无进展生存期（18.9个月vs10.2个月，HR 0.46）。由于EGFR TKIs的先前经验表明，作为一线治疗药物对AZD9291的耐药性也可能出现，并可能限制其治疗效果，因此确定耐药机制对于指导进一步治疗至关重要。

　　因此，我们评估了对AZD9291的获得性耐药性的机制，将其作为TKI初始NSCLC中的一线疗法，其中含有激活的EGFR突变。我们发现，EGFR依赖性ERK激活是介导对AZD9291的耐药性的关键事件，是TKI初始NSCLC的一线治疗。微信扫描下方二维码了解更多：