肺腺癌对奥西替尼/奥希替尼的主要耐药性

　　在对第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）具有获得性T790 M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有71％可能受益于奥希替尼/奥西替尼。关于T790 M阳性患者对奥西替尼治疗的继发耐药性已有几份报道，而对奥西替尼的原发耐药性则鲜有报道。

　　案例介绍

　　一名患有IV期EGFR L858R阳性腺癌的62岁亚洲男性从未吸烟者在接受厄洛替尼联合胸腔放疗作为一线治疗后14个月出现了EGFR T790 M突变。该患者开始接受奥西替尼治疗，检测到T790 M突变（占14.4％），但疾病在2个月后进展。

　　结论

　　对奥西替尼的主要耐药机制仍不清楚。T790 M突变消失，TP53突变与放射治疗之间可能存在关联，但是需要进一步的研究来证实这一点。

　　AURA3研究表明，第一代EGFR-TKI治疗失败的患者在服用奥西替尼后获得了10.1个月的中位PFS（mPFS）。但是，其中一些在几个月后也可能抵抗奥西替尼，这被称为继发性耐药。据我们所知，鲜有关于对奥西替尼原发耐药的报道。在此，我们报告了对奥西替尼的原发耐药性病例。

　　案例说明

　　一名62岁的男性从不吸烟者于2014年12月在双侧颈部表现出数个无痛但缓慢扩大的淋巴结。该患者于2015年1月被诊断为左上叶肺腺癌（IV期，cT2N3M1b）在EGFR基因的第21外显子中携带L858R突变。

　　自2015年1月8日起，该患者入选一项临床试验，并接受厄洛替尼（150 mg / d）加上左肺和纵隔放疗（PGTV60Gy / 30F / 6W）的治疗。根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）（1.1版）对该患者进行治疗。

　　疾病于2016年3月进展。颈部CT发现右锁骨上结节和腋窝淋巴结肿大。右锁骨上淋巴结切除活检发现外显子20有EGFR T790 M突变（通过ARMS-qPCR检测），但肺部病变变化不大。因此，采用了局部放疗。在2016年4月7日至2017年1月4日的随访中，评估了肿瘤反应并达到了稳定疾病（SD）。

　　骨盆磁共振成像（MRI）和全身骨闪烁显像在2017年4月出现多处骨转移。锁骨上淋巴结切除活检显示没有病理改变。外周血分子检测发现EGFR T790 M突变（14.4％）。因此，该患者接受口服奥西替尼（80 mg /天）与双侧坐骨放疗（PGTV 54Gy / 18F）的二线治疗。没有增加其他全身疗法。

　　但是，胸部CT在两个月后发现了肺结节进展（进行性疾病，PD），患者的表现状态（PS）没有改善。左腋窝淋巴结切除活检显示EGFR L858R突变仍然存在，但T790 M突变消失。自2017年7月4日起，厄洛替尼联合培美曲塞进行两个周期治疗。2017年8月21日，发现L1–2的左椎旁软组织和骨盆后腹膜后淋巴结肿大，肿块长5.5 cm * 2.9 cm。椎旁肿块的核心针穿刺活检未发现SCLC的病理改变（CK +，TTF-1 +，LCA-，Ki-67 50％+）。EGFR T790 M突变仍为阴性，L858R为阳性。该患者于2017年8月29日改用VEGFR2抑制剂apatinib。但是，2017年9月7日发现大量胸腔积液，PS为4。一个月后，该患者死亡。图中显示了治疗史的简要介绍。

　　获得性抗奥西替尼耐药的机制包括C797S突变，T790M消失，EGFR扩增，旁路途径激活，HER2和MET扩增，表型改变等。很少有针对O790的T790 M突变对奥西替尼耐药的病例报道，因此我们在此介绍一个病例。在这种情况下，T790 M突变最初是阳性的，但在奥西替尼治疗后变为阴性。因此，T790 M突变的消失可能是奥西替尼耐药的可能机制。微信扫描下方二维码了解更多：