乐伐替尼/仑伐替尼剂量标准

　　在这项研究中，我们建立了肿瘤生长抑制和改变剂量的AEs的暴露-反应模型，并使用它们来模拟7种乐伐替尼给药方案的潜在有效性和安全性，包括批准的24mg剂量，用于rrt-dtc患者。使用了来自乐伐替尼和安慰剂组的靶病灶直径总和的纵向肿瘤数据。甲状腺肿瘤自然KG估计为0.000932/周。KG值可与文献中报道的值相比较。使用这两个模型进行模拟的结果显示，与从选择乐伐替尼24mg用于rrr-dtc患者的观察数据很一致，支持这些暴露-反应模型在模拟乐伐替尼毒性相关剂量变化时的适用性。　　

　　改变剂量的AEs模型预测，在24周的治疗中，68.5%的患者将经历至少1次剂量减少的乐伐替尼24mg剂量批准；相比之下，67.8%的入选患者(数据截止前的整个治疗阶段)减少了剂量。类似地，模拟预测乐伐替尼24mg剂量的24周ORR为50.0%，这与SELECT的结果(24周57.5%)接近。

　　这些模拟预测了更低剂量的乐伐替尼14和20mg不加滴定的更有利的安全性，因为24周内至少减少一次剂量的患者比例分别为46.9%和60.8%，而24mg剂量的患者比例为68.5%。然而，与批准的24mg乐伐替尼起始剂量相比，14mg乐伐替尼的ORR(24周)预计更低。在模拟ORR的基础上，预测乐伐替尼剂量上调至24mg的方案比不上调的方案具有更好的疗效；然而，这一优势被18和20毫克剂量的安全性恶化所抵消。因此，乐伐替尼的14毫克升高滴定剂量或18毫克不升高滴定剂量被认为是具有可比疗效(24周ORR)但安全性优于已批准的24毫克剂量的可能方案。研究211(NCT02702388)选择乐伐替尼18mg方案，不上调滴定。　　

　　除了仿真建模固有的不足之外，我们的分析也有一些局限性。我们探索早期剂量修改作为安全终点，因此，累积或慢性药物毒性不考虑。此外，在暴露-反应分析中，所有导致研究药物修饰的治疗突发AEs(TEAEs)均被视为1事件；即，对所有TEAEs假定相同的暴露-响应关系。在建立肿瘤大小模型时，只考虑靶病灶，不包括非靶病灶和新病灶。在模拟不同给药方案的肿瘤大小时，假设所有给药方案的经验抵抗函数(参数组合)是相同的。然而，这可能与生物学的预期不一致。此外，尽管该模型显示了良好的预测性能，但它未能完全捕捉到数据中广泛存在的异质性。在将来改进模型的附加修改(例如，包括协变量分析)是有必要的。　

　　模拟24周治疗的乐伐替尼(仑伐替尼)的平均剂量为19.23mg/day和24mg的剂量，这与SELECT(平均剂量17.2mg/day)中报道的相似。这支持了本研究中乐伐替尼给药的模拟方案。之前的PK/药效学模型研究已被用于检查其他多靶向激酶抑制剂的给药方案，这进一步支持了我们的方法。值得注意的是，虽然我们的疗效终点分析奥尔比PFS或整体生存，肿瘤大小建模作为治疗疗效指标相对密切反映了生存，和建模时间的肿瘤大小是一个公认的工具在pharmacometric研究。　　

　　不加滴定的乐伐替尼20mg和14mg剂量被从研究中删除，临床方案被修订，包括乐伐替尼24mg剂量不增加剂量和至少1个替代低剂量组。该研究目前正在招募随机接受乐伐替尼24毫克或18毫克开始剂量的患者，不加滴定，这已经得到了FDA和EMA的批准。

　　总之，我们的PK/药效学模型和后续模拟显示推荐起始剂量相对高的乐伐替尼24mg患者每天一次RR-DTC似乎提供最好的功效，但低起始剂量可能完成类似的抗肿瘤功效相似或更好的安全性。详情请扫码咨询：