奥希替尼9291为何耐药

　　在针对EGFR T790M和激活EGFR突变的第三代EGFR TKI出现后，对EGFR-TKI获得性耐药的患者的治疗标准正在迅速改变。奥希替尼9291是护理的患者的EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准的现有EGFR TKI治疗失败后。但是，已经在EGFR T790M突变型NSCLC患者中描述了对AZD9291的获得性耐药。

　　对奥希替尼9291的抗性的主要机制是获得EGFR C797S突变。奥希替尼9291的附加机制包括HER2和MET扩增，RAS途径活化，和MAPK活化。奥希替尼9291也显示出期望的抗癌活性。尽管可以预料肿瘤最终将在一线治疗中产生对奥希替尼9291的耐药性，但确切的机制尚待阐明。

　　在这项研究中，在作为一线疗法的抗奥希替尼9291的临床前模型中，细胞似乎绕过了EGFR信号转导以求生存。在存在奥希替尼9291的情况下，尽管EGFR磷酸化水平降低，但它们仍持续激活下游ERK信号传导。此外，在奥希替尼9291耐药细胞中进行奥希替尼9291处理后，诱导了WNK1的磷酸化（EGFR信号中MAPK的调节剂）。WNK激酶参与细胞增殖的增强，被称为凋亡抑制剂。因此，由奥希替尼9291引起的WNK1活性增加可能是推测的机制，通过该机制可以在奥希替尼9291抗性细胞中维持ERK激活。

　　MEK抑制剂与奥希替尼9291的组合可重新敏化AZD9291耐药细胞。我们的结果与以前的报告行MEK抑制剂如司美替尼与第三代EGFR TKI的组合克服获得性抗性。

　　Ras激活是NSCLC中耐药性的另一种旁路途径。对EGFR TKIs的耐药性可能与对RAS / MAPK信号传导的依赖性增加有关，包括ERK激活。先前的研究证明了奥希替尼9291和MEK抑制剂AZD6244联合使用对NSCLC的生长有影响，而与EGFR T790M的状态无关。在临床前模型中，MAPK1和NRAS Q61K突变的扩增以及KRAS和NRAS的拷贝数增加被确定为对奥希替尼9291的耐药机制。

　　此外，MEK抑制剂与奥希替尼9291的组合还恢复了奥希替尼9291抗性细胞的敏感性，包括那些具有MET扩增，EGFR C797S突变或未知机制的细胞。作者表明，调节ERK依赖性Bim和Mcl-1降解对于具有EGFR激活突变的NSCLC中的抗肿瘤活性至关重要。此外，ERK信号传导的活化也已经报道在药物抗性模型WZ4002，表明ERK信号传导介导的抗性是不特定奥希替尼9291耐药原因。但是，尚未完全阐明奥希替尼9291耐药细胞中MEK / ERK途径对AZD9291处理无反应的原因。

　　在这项研究中，我们确定了奥希替尼9291耐药细胞中的MET过表达，无论MET扩增如何。但是，PC9 / AZDR细胞不是MET依赖性的，因为MET抑制作用不足以恢复对奥希替尼9291的药物敏感性。因为奥希替尼9291降低了敏感细胞中的MET表达，所以我们推测奥希替尼9291可能与MET降解有关。因此，抗性细胞中MET表达的增加不是抗性的原因，而是获得性抗性的结果。为了验证这个假设，需要做更多的研究。微信扫描下方二维码了解更多：