第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥西替尼(泰瑞沙)被批准用于未经治疗或先前由EGFR-TKI治疗的T790M阳性EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。我们调查了对奥西替尼及其潜在机制的异质性。EGFR-L858R突变的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗。治疗后,他发生了脑部和多处骨转移,并最终被诊断出患有EGFR-T790M突变的NSCLC。各种肿瘤标本对奥西替尼的反应是异质的。
我们研究了EGFR-T790M和MET使用PCR和FISH在颈椎,腰椎和脑的尸检标本中进行扩增。我们建立了具有MET扩增功能的KNZ 泰瑞沙耐药(KNZ_OR)肿瘤细胞系,使用对奥美替尼具有内在抗性的颈椎病灶。我们在体外和体内评估了MET敲低和MET抑制剂对KNZ_OR细胞对泰瑞沙敏感性的影响。耐泰瑞沙的病变(宫颈脊柱和大脑)显示EGFR‐L858R和MET扩增,但不显示EGFR‐T790M,而对奥美替尼敏感的病变(腰椎)显示EGFR‐L858R和‐T790,但未显示MET放大。
泰瑞沙降低了MET与L858R突变的EGFR的关联,但增加了与KNZ_OR细胞中人表皮生长因子受体3的关联。MET敲低或MET抑制剂在体外使KNZ_OR细胞对奥西替尼致敏,表明MET扩增诱导了奥西替尼耐药。在KNZ_OR异种移植模型中,与奥美替尼加克唑替尼组合可诱导肿瘤缩小。因此,MET扩增可能在EGFR突变的NSCLC中诱导对奥西替尼的异质反应。对突变的EGFR和扩增的MET的进一步研究可能导致有效疗法的发展。
泰瑞沙是口服的,第三代,不可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),其选择性地同时阻断EGFR-TKI敏感性突变(如EGFR外显子19个缺失或EGFR外显子21的L858R突变)和EGFR- T790M耐药性突变,但对野生型EGFR影响不大。FDA批准的奥西替尼用于未经治疗或以前由EGFR-TKI治疗的EGFR-T790M突变阳性,EGFR突变的NSCLC。
与其他EGFR-TKI相比,奥西替尼被证明可以更有效地穿透小鼠血脑屏障,并在食蟹猴大脑中提供更好的暴露。实际上,对奥西替尼的中枢神经系统(CNS)病变比对第一代或第二代EGFR-TKI的反应更好。然而,患者经常出现对奥西替尼的耐药性,并且已经确定了几种EGFR依赖性和非依赖性机制。EGFR依赖的机制包括EGFR突变,例如C797S,外显子20插入,S768I和EGFR扩增。不依赖EGFR的耐药机制包括其他受体酪氨酸激酶的激活,MET或人表皮生长因子受体2(HER2)的扩增,下游突变(PIK3CA)的活化以及其他驱动基因和融合基因的突变或扩增基因,例如KRAS,NRAS和BRAF。
相反,据报道,EGFR突变的NSCLC群体对奥西替尼具有内在抗性。以前用EGFR-TKI处理过的EGFR突变NSCLC被认为比未处理过的NSCLC更加异质。EGFR-T790M存在时肿瘤间异质性是耐药的机制。此外,肿瘤内异质性包括许多伴随的耐药机制。然而,尚未研究过对泰瑞沙的反应异质性以及先前用EGFR-TKI治疗的T790M阳性NSCLC的潜在分子机制。微信扫描下方二维码了解更多:
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