乐伐替尼/乐卫玛治疗效果的机制

　　识别预测性和预后性的生物标志物，以及乐伐替尼治疗效果的机制，不仅有助于选择可能从治疗中获益的患者，而且有助于找到为改善患者结局带来希望的联合方法。　　

　　我们发现，治疗早期血清FGF19水平的升高和血清ang2水平的降低与接受乐伐替尼和PFS患者的反应相关。在本研究中，或组和非或组在两周/基线时的FGF19比率没有显著差异。尽管FGF19和Ang-2比率在4到8周/基线明显不同或者和non-OR团体，从早期的角度预测乐伐替尼治疗反应，我们已经表明，FGF19和Ang-2比在4周/基线水平不仅是早期指标乐伐替尼治疗反应也预示无进展生存。目前的观察结果表明，血清FGF19和ang2及其联合的早期变化可能被用作乐伐替尼治疗的预后和预测性生物标志物。　　

　　已知Ang-2由癌细胞产生，在调节肿瘤血管生成中发挥重要作用；此外，有报道称它是某些类型癌症(包括HCC)的潜在预后生物标志物。一些研究已经报道高循环(血清或血浆)Ang-2水平可以作为肿瘤侵袭性的预测因子或HCC的诊断生物标志物。虽然乐伐替尼对ang2的直接抑制作用尚不明确，但抗vegf被认为可以通过使肿瘤血管正常，使肿瘤微环境减少缺氧来降低肿瘤细胞中ang2的表达，这解释了多个报道中乐伐替尼治疗降低血清ang2水平的原因。基于这些报道和我们的研究结果，ang2水平的变化与乐伐替尼治疗的临床反应之间的关联表明，抗血管生成活性参与了本研究中观察到的抗肿瘤活性。　　

　　据报道，FGF/FGFR信号通路参与了肝癌的发生。在FGFRs1-4中，临床HCC样本中表达最频繁的是FGFR4，其配体为FGF19。乐伐替尼直接抑制FGFRs的活性。Tahara报道，循环FGF23，即FGFR1的配体，在乐伐替尼治疗组中持续增加，表明乐伐替尼介导的FGFR抑制。我们的结果显示，与非或组相比，或组中乐伐替尼治疗后FGF19水平升高。与Tahara的报告类似，我们的结果假设存在一种正反馈机制，即乐伐替尼治疗对FGFR4的持续抑制导致FGFR4配体FGF19水平的升高。　　

　　在本研究中，尽管OR组在8周时FGF23水平高于非OR组，但在4周时差异不显著。此前有报道称，在HCC中，FGFR1(配体为FGF23)水平的增加并不像FGFR4(配体为19)水平的增加那样频繁。因此，乐伐替尼治疗后血清FGF23水平的升高并不比FGF19水平的升高更频繁。　　

　　开始乐伐替尼治疗后，血清VEGF水平在2周时升高，4-8周后降低。我们的结果与Tsuchiya关于索拉非尼治疗后VEGF变化的报告相似。由于VEGF的这些复杂变化，尽管乐伐替尼直接抑制VEGFRs，但基于VEGF及其配体VEGFRs的血清水平预测对乐伐替尼的反应可能是困难的。需要进一步大规模的分析来确定血清VEGF变化是否与乐伐替尼治疗的反应相关。　　

　　此外，我们证明，血清Ang-2水平的降低和FGF19水平的升高比单独的Ang-2水平的降低或FGF19水平的升高更能预测乐伐替尼和PFS的反应。这些结果表明，乐伐替尼治疗的抗血管生成活性，即血清ang2的降低和FGF19的升高，有助于观察其抗肿瘤活性。　

　　在这项研究中，我们没有直接比较接受乐伐替尼和安慰剂或其他抗癌药物治疗的患者之间的生物标记物的有用性。然而，最近FinnR.S.比较了接受乐伐替尼和索拉非尼治疗的患者的血清生物标志物；他们在欧洲肿瘤医学协会(ESMO)上展示了乐伐替尼小组的结果，显示乐伐替尼治疗降低了ang2水平，增加了FGF19和FGF23水平。虽然我们的结果与Finn等未发表的数据相似，但我们的数据显示，在接受乐伐替尼治疗的HCC患者中，ang2和FGF19的联合水平是比单独的ang2或FGF19水平更敏感的预测疾病进展的指标，这是一个新的发现。此外，这些结果可能为HCC的分子靶向治疗提供重要的临床信息。　　

　　本研究有一定的局限性。首先，接受乐伐替尼治疗的患者样本量相对较小。需要在大样本中评估FGF19和ang2水平，以明确两者结合的PPV和NPV是否明显高于单独作为生物标志物的FGF19或ang2。这项分析的统计结果还需要在一个独立的队列中进行验证，我们目前正在招募患者。第二，观察时间相对较短(中位数为168天；范围，38-474天)。　　

　　我们执行kaplanmeier分析显示，患者总生存期(OS)高了FGF19-i和Ang-2-d(1年期OS，85.7%)比独自FGF19-i或独自Ang-2-d(1年期OS，62.2%)，而在那些无论是FGF19-i还是Ang-2-d(p=0.0329操作系统，中位数200天)。由于观察周期相对较短，我们不能评论这些标志物是否涉及总生存。此外，我们也不认为替代疗法可以为无反应者提供宝贵的时间。需要更长时间的观察来确定这些标志物是否可以预测OS，并通过提示需要对乐伐替尼（乐卫玛）无反应者进行替代治疗来提高治疗效果。未来的前瞻性研究需要通过在多中心使用相同的协议招募更多的患者来解决这些局限性。　　

　　目前，几种新的TKIs被广泛应用于HCC的治疗，目前正在进行几项TKIs与免疫检查点抑制剂联合应用的临床试验。我们的研究结果对医生具有潜在的重要临床意义，使他们能够针对个别晚期HCC患者选择合适的治疗策略。详情请扫码咨询：