用奥希替尼/泰瑞发现患有转移性疾病的患者存在EGFR突变

　　我们发现，先后使用PD-（L）1阻断剂和奥希替尼（泰瑞沙）与严重的irAE（肺炎和结肠炎）相关。重要的是，这似乎是奥希替尼与PD-1阻滞剂之间的药物特异性而非类特异性相互作用，这与观察到的严重irAE有关。毒性似乎在时间上与最后剂量的PD-（L）1封锁有关，并且通常在开始奥希替尼后数周内出现。需要意识到这种潜在的相互作用，以最大程度地减少无意的毒性作用，并确定策略，以最佳地选择和排序晚期肺癌患者的可用疗法。 随着对新诊断的NSCLC患者的治疗选择范围的增加，一线治疗的最佳方法以及如何整合常规分子检测需要周到的考虑。

　　如果在初诊时不能立即获得分子结果，则可能会在等待结果时尝试进行PD-（L）1阻断治疗（有或没有化疗），并计划在以下情况下改用奥希替尼发现患有转移性疾病的患者存在EGFR突变。在局部晚期，不可切除的III期疾病中，所有NSCLC患者均可以接受durvalumab作为标准操作，而与EGFR状态无关。这些方法可能对EGFR突变型NSCLC患者使用奥希替尼的安全性产生重要影响。如果随后开具奥希替尼处方，则应密切监测患者的irAEs，尤其是自上次PD-L1阻断以来间隔<3个月。 我们的经验与先前将PD-（L）1抑制剂和EGFR-TKI组合使用的报道相一致。

　　以抽象形式报道，TATTON（并用durvalumab加奥希替尼）显示，接受联合治疗的患者分别有38％（13/34）和15％（5/34）患有任何3级和4-4级间质性肺疾病。严重的irAE发生率与我们发现的发生率相同。正如在肺癌患者中常见的那样，我们的报告中还有其他不确定的肺部事件，不能明确地判定为irAE，因此严重irAE的实际发生率可能高于此处报道的水平。在任何情况下，其发生率都比以前使用奥希替尼（4％[4]）或PD-（L）1抑制剂（3％[8]）的经历高得多，因此，该研究和其他类似药物的入学被暂停学习。我们的报告中描述的毒性表明，不仅需要同时进行PD-（L）1阻断剂和奥希替尼的联合治疗，还应谨慎。

　　另外，需要认识到毒性不仅限于肺炎，而且可能影响其他器官。 食品和药物管理局不良事件报告系统数据库的最新分析发现，与肺炎相关的尼古鲁单抗和EGFR-TKIs的使用（25％，18/70），主要在日本患者中使用。相比之下，我们的经验表明，这种关联可能与顺序使用任何PD-（L）1抑制剂和奥希替尼有关，并且与特定种族的患者没有明显关联。近期对厄洛替尼加阿特利珠单抗和厄洛替尼加尼古鲁单抗的研究未显示PD-（L）1抑制剂+厄洛替尼联合治疗有过度毒性或肺炎。与这些其他研究一致，我们未发现先后依次进行PD-（L）1阻断和厄洛替尼的3级或4级毒性。

　　由于抗PD-（L）1抗体的受体占有时间延长，治疗的具体顺序和时机是确定irAE风险的重要决定因素。相比之下，奥希替尼的半衰期相对较短（T1 / 2 55小时），因此最初的奥希替尼继之以随后的后续抗PD-（L）1预期不会有实质性重叠。确实，我们在用奥希替尼治疗后接受抗PD-（L）1治疗的患者中未观察到明显的毒性，并且在PD-（L）1抗PD-（L）间隔1年后未观察到毒性1疗法与奥希替尼。患者之间抗PD-（L）1抗体的受体占有率也可能有所不同，这可能解释了为什么我们确实观察到了一个晚期irAE（距上次PD-（L）1后> 6个月）的原因。

　　解释这些表面上不同的疗法的协同毒性的机制尚不清楚，需要进一步研究。最近，EGFR-TKIs通过增加基础和IFNγ诱导的MHC I类表现，可差异性增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。因此，奥希替尼可能具有未充分意识到的免疫调节作用。 我们的分析有几个局限性。尽管对irAE的测定依赖于治疗临床医生的前瞻性，实时测定，但我们只能从回顾性单中心研究中得出结论。尽管这是有报道的顺序性PD-（L）1和EGFR-TKI的最大队列，但我们的样本量适中。这些发现的临床相关性促使我们立即报告这些发现，以促进社区迅速意识到这一点，但仍需要进行更大的研究，才能更明确地确定irAEs的发生率，验证各个EGFR-TKIs的相对风险并确定其发生率。更多次要的irAE。

　　特别是，在PD-（L）1封锁后以及族裔人群中发病率是否存在差异之后，还需要更多数据来阐明阿法替尼和吉非替尼的相对风险。最后，其他患者的某些毒性可能已归因于其他原因，例如感染或疾病进展，这可能低估了所报告的免疫相关毒性，并且是回顾性分析的固有局限性。这可能与缺乏对这种组合潜在副作用的认识有关，我们渴望改善这种组合。更多关于奥希替尼详情，如果您有需要购买仿制药版本，可以添加下方微信。