乐伐替尼/仑伐替尼的生物标志物

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是针对血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4），血小板生长因子受体α（PDGFRα），RET和KIT的多种受体酪氨酸激酶（RTK）的口服抑制剂。确定了乐伐替尼在体外和体内在VEGF和FGF驱动的血管生成模型中的抗血管生成活性。在这项研究中还检查了肿瘤脉管系统（微血管密度（MVD）和周细胞覆盖）作为乐伐替尼生物标志物的作用。

　　方法

　　我们评估了乐伐替尼在体外对VEGF和FGF驱动的HUVEC增殖和管形成的抗血管生成活性。在小鼠背囊试验中检查了乐伐替尼对人血管癌KP-1细胞中过表达的VEGF或FGF增强的体内血管生成的影响。我们确定了广泛的人类肿瘤异种移植模型中乐伐替尼的抗肿瘤活性，以测试由高MVD和低周细胞覆盖率组成的血管评分是否与对乐伐替尼治疗的敏感性相关。还使用具有18种不同类型的人类原发性肿瘤的人类肿瘤标本分析了血管评分。

　　结果

　　乐伐替尼在体外可抑制VEGF和FGF驱动的HUVEC增殖和管形成。乐伐替尼的口服治疗显着抑制了过表达的VEGF（KP-1 / VEGF转染子）或FGF（KP-1 / FGF转染子）诱导的体内血管生成。乐伐替尼在KP-1 / VEGF和7种不同类型的人类肿瘤异种移植模型中有5种中的5种在1至100 mg / kg之间显示出显着的抗肿瘤活性。根据对乐伐替尼治疗100 mg / kg的敏感性，我们将19种人类肿瘤异种移植模型分为对乐伐替尼敏感（肿瘤收缩）和相对抗药性（缓慢生长）的亚组。IHC分析显示，敏感亚组的血管评分显着高于相对耐药亚组（p <0.0004）。在18种人类原发性肿瘤中，肾癌的MVD最高，

　　结论：这些结果表明，乐伐替尼抑制了VEGF和FGF驱动的血管生成，并显示了宽广的抗肿瘤活性和广阔的治疗窗口。MVD和肿瘤血管周围细胞的覆盖可能是生物标志物，提示对乐伐替尼治疗有反应的病例。

　　在这项研究中，我们确定了乐伐替尼对VEGFR1-3，FGFR1-3，RET和KIT的抑制活性（Ki）。在使用KP-1 / VEGF和KP-1 / FGF的小鼠DAS分析中，乐伐替尼抑制VEGF和FGF2驱动的HUVEC的增殖和管形成以及体外血管生成，其中血管生成是由过表达的血管生成因子诱导的。乐伐替尼显着抑制KP-1 / VEGF肿瘤的体内生长，而VEGF驱动的血管生成可增强KP-1 / VEGF肿瘤的生长，并伴随IHC分析降低MVD。乐伐替尼在KP-1 / VEGF模型中显示出从1 mg / kg到100 mg / kg的显着抗肿瘤活性。该数据表明，乐伐替尼在高度依赖VEGF的模型中显示出广阔的治疗窗口。

　　乐伐替尼在KP-1 / VEGF异种移植模型中以1 mg / kg和10 mg / kg的浓度在KP-1 / VEGF DAS分析中显示出显着的抗血管生成活性（MVD降低）。在KP-1 / FGF DAS分析中，乐伐替尼的剂量为10 mg / kg时，也会抑制FGF驱动的血管生成。索拉非尼（100 mg / kg）在DAS分析中抑制VEGF驱动的血管生成，但不抑制FGF驱动的体内血管生成，表明在KP-1 / FGF中，抑制VEGF信号不足以抑制FGF驱动的血管生成。微信扫描下方二维码了解更多：