乐伐替尼/仑伐替尼的药物相互作用

　　研究表明，乐伐替尼（仑伐替尼）与CYP3A4底物之间缺乏统计学上显着的药物相互作用，由于大量被CYP3A4代谢的药物具有重要的临床意义。这里提供的数据与先前的体外，建模和药物-药物相互作用数据一致。Eisai的内部数据表明，在人肝微粒体中，乐伐替尼以72.3 μmol / L的KI显示了咪达唑仑1'羟基化的时间依赖性抑制。在这项研究中看到的最高Cmax为28.3 ng / mL，转换为最大自由浓度为0.07 μmol / L。这比在体外少100倍以上，提示乐伐替尼的在体内代谢咪达唑仑最小抑菌效果。

　　在2018年美国临床药理学和治疗学学会年会上提出的乐伐替尼与咪达唑仑之间相互作用的模型数据表明，药物与药物之间的相互作用可忽略不计。基于生理学的药代动力学模型用于运行10个模拟试验，每个试验有10名患者。输出结果显示，在24毫克（GMR AUC：1.18； 95％CI 1.16-1.20）和32毫克（GMR AUC：24毫克）的试验中，乐伐替尼加咪达唑仑（2毫克）的同时使用的AUC的GMR保持稳定。

　　此外，两种剂量水平之间的GMR AUC没有显着差异。这些数据与当前研究一致。当乐伐替尼（24 mg）处于稳定状态（第14天）时，咪达唑仑的AUC的GMR为1.15（90％CI 0.94-1.40）。AUC的GMR的90％CI的上限超过了1.25的上限，这很可能是由于样本量较小。

　　虽然本研究调查了乐伐替尼与CYP3A4底物组合给予的意义，但其他研究也评估了乐伐替尼以及以其他方式影响CYP3A4的药物。在一项针对健康志愿者的开放性，阶段性，连续性研究中，使用利福平来检查CYP3A4诱导对乐伐替尼药代动力学的影响。多次服用利福平后，游离乐伐替尼的Cmax估算值比单独乐伐替尼的Cmax估算值高8.7％，该值低于生物等效性的预定下限。这与利福平对其他酪氨酸激酶抑制剂的作用形成对照，后者的Cmax降低更为明显和AUC。

　　这些结果表明，乐伐替尼与CYP3A4诱导剂并用的临床意义很小。同样，乐伐替尼与CYP3A4抑制剂（酮康唑）联合检查也发现相互作用在临床上不显着。但是，由于先前的研究评估了健康患者中的乐伐替尼药代动力学相互作用，因此目前在临床上相关的实体瘤患者群体中的研究特别有价值。

　　此类相互作用研究的目的是提供与其他治疗剂共同使用时与增加或减少研究药物暴露相关的临床信息。这是肿瘤学中的关键信息，因为许多癌症治疗是联合疗法。乐伐替尼联合依维莫司被批准用于1例先前的抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌患者。依维莫司是CYP3A4的底物，FDA建议谨慎或避免与CYP3A4诱导剂或抑制剂同时给药，因此相互作用的潜力尤为重要。

　　在评估这种联合治疗的1期研究中，未观察到明显的药代动力学药物相互作用。除癌症疗法外，许多患者正在服用辅助药物以改善其他症状或缓解TEAE。乐伐替尼对经CYP3A4代谢的药物没有临床显着影响的信息对于医师开出这些其他疗法的处方至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：