奥希替尼/泰瑞沙联合抗EGFR抗体克服了EGFR突变

　　奥希替尼（泰瑞沙）已被证明能克服表皮生长因子受体（EGFR）-T790M，这是对第一代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）最相关的获得性耐药。但是，C797S突变会削弱EGFR 797位的半胱氨酸残基与奥希替尼的共价结合，从而诱导对奥希替尼的耐药性。目前，尚无有效的治疗策略来克服C797S / T790M /激活突变（三重突变）介导的EGFR-TKI耐药性。

　　在本研究中，我们确定了布加替尼在体外和体内对三重突变的细胞有效。我们最初的计算模拟表明，布加替尼适合三突变EGFR的ATP结合口袋。结构与活性之间的关系分析揭示了布加替尼中抑制三突变EGFR的关键成分。由于降低了表面和总EGFR的表达，与抗EGFR抗体合用显着提高了布加替尼的疗效。

　　因此，布加替尼与抗EGFR抗体的联合治疗是克服三突变EGFR的有力候选者。 具有小表皮生长因子受体（EGFR）激活突变的非小细胞肺癌在日本人口中约占NSCLC的30％至40％，在白种人中约占15％。对于EGFR突变的NSCLC的治疗，已经评估了EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），该抑制剂通过与EGFR-酪氨酸激酶结构域的ATP结合袋结合来抑制EGFR诱导的下游信号通路。

　　EGFR-TKIs的使用可改善EGFR突变型肺癌患者的预后。 在临床上证实EGFR-TKIs之前，NSCLC患者的总生存期只有大约一年，如试验证实铂类双联化疗在转移性NSCLC11中的疗效试验中所示。 EGFR-TKIs在EGFR激活突变阳性的NSCLC患者中的多项临床试验显示，其生存期提高了2至近3年。在驱动癌基因阳性NSCLC中使用适当的分子靶向药物治疗的重要性已得到越来越多的认识。 Kris等报告了在癌细胞中精确鉴定目标致癌基因并提供适当的分子靶向治疗的益处。 尽管分子靶向药物的益处是巨大的，但是由于获得性耐药，大多数患者会在约1-2年内复发疾病。

　　已发现对第一代EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼的耐药性主要是由关守突变引起的，涉及在790位的苏氨酸被蛋氨酸（T790M）取代，这阻碍了EGFR-TKI与EGFR的ATP结合位点占耐药病例的60–70％。为了克服吉非替尼或厄洛替尼的获得性耐药性，尝试了多种药物的许多临床试验，但没有显示任何临床优势，除了一项试验中阿法替尼+西妥昔单抗的应答率为29％。尽管具有疗效，但由于其相对严重的毒性，因此尚未在临床中使用这种联合治疗。

　　为了解决这一难题，已经评估了选择性靶向T790M的共价结合的第三代EGFR–TKIs对晚期EGFR突变的NSCLC患者的治疗效果。据报道，奥希替尼在T790M突变阳性EGFR突变的NSCLC29中有效，已在美国和其他国家/地区获得批准。 Jänne等人报道，在奥希替尼的1/2期临床试验中，可以评估的127例经证实的EGFR T790M患者中，有效率为61％，中位无进展生存期为9.6个月。与针对EGFR突变的肺癌的一线EGFR–TKI一样。现在奥希替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。