杜拉伐单抗和奥希替尼/泰瑞沙的组合作用

　　继FLAURA研究结果和在一线治疗中引入奥希替尼后，奥希替尼（泰瑞沙）进展的治疗策略仍是一个悬而未决的问题。为了确定在第一线接受奥希替尼的患者获得性耐药的分子机制，并确定与第一代或第二代TKI后接受奥希替尼的患者相比观察到的替代机制是否发生，来自FLAURA试验的患者血浆NGS分析了在奥希替尼的作用下进展的患者。

　　没有观察到获得性T790M的证据。最常见的耐药机制是C797S突变（7％）和MET扩增（15％）。其他机制包括HER2扩增，PIK3CA，KRAS，BRAF或罕见的EGFR二级突变。基于这些发现，不同的I/II期试验正在探索组合方法的安全性，包括奥希替尼和针对活化旁路信号通路的靶向药物。

　　TATTON（NCT02143466）是一项Ib期研究，根据获得的耐药机制探索不同的奥希替尼组合。它对患有MET阳性肿瘤的患者奥希替尼和MET抑制剂savolitinib进行评估，对那些患有KRAS突变的患者，奥希替尼和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂durvalumab进行了评估。未发现分子改变的患者。 savolitinib和奥希替尼的组合在包括EGFR突变型肺癌，T790M阴性，经第一代或第二代EGFR TKI治疗后由MET扩增驱动获得性耐药的EGFR肺癌患者中进行了探索用奥希替尼或其他实验性第三代EGFR TKI治疗后，MET扩增驱动获得性耐药的高突变肺癌。

　　在接受过第一代或第二代EGFR TKI治疗的46名患者中，用奥希替尼加萨沃利替尼治疗产生的ORR为52％，而在48名MET阳性且奥希替尼治疗后疾病进展的患者中，ORR为28％ ，中位反应时间为9.7个月（31）。在KRAS突变的患者中评估了三种不同的奥希替尼和selumetinib方案：两种方案包括连续给药奥希替尼，与selumetinib联合，剂量为每天两次25mg或每天两次50mg。第三种方案在每周的第一天和第四天每天两次，以75 mg的剂量评估奥希替尼和selumetinib的组合。先前接受过奥西替尼治疗的患者的ORR为17％。

　　在剂量扩大阶段，采用逐步间歇治疗方案。注册的ORR为23％。最后，由于在38％的登记患者中观察到类似间质性肺病（ILD）的事件的高发生率，杜拉伐单抗和奥希替尼的组合被过早停用。 尽管奥希替尼在未经EGFR突变的NSCLC患者中具有令人印象深刻的疗效，但可能会发生包括SRC家族激酶（SFK），粘着斑激酶（FAK）和受体酪氨酸激酶（RTK）上调的代偿信号通路的激活，因此导致奥西替尼耐药。在奥美替尼治疗后，已观察到信号转导和转录激活子（STAT3）和Src-YES相关蛋白1（YAP1）的磷酸化。

　　激活后，STAT3和YAP1易位进入细胞核并促进基因转录。最近，在未接受EGFR TKI的患者中观察到过高表达AXL（其是YAP1的下游靶标）和含CUB域的蛋白1（CDCP1）的现象。 奥希替尼与Src / FAK / Janus激酶2（JAK2）抑制剂TPX-0005的结合，可废除STAT3，YAP1和SFKs的激活，并在体内和体外下调AXL和CDCP1的表达，因此表明该药的潜在疗效联合使用可在接受奥希替尼的患者中诱导更持久的反应。现在奥希替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。