一线奥西替尼/奥希替尼的早期耐药机制

　　对一线奥西替尼（奥希替尼）的抗药性模式尚不完善，主要是通过血浆检测进行评估的，该血浆检测无法检测组织学转化，对拷贝数变化和染色体重排具有不同的敏感性。为了表征对奥西替尼耐药的机制，确定了在纪念斯隆凯特琳接受奥西替尼治疗并在奥西替尼启动前和进展后对肿瘤组织进行了下一代测序的转移性EGFR突变肺癌患者。

　　结果：在符合资格标准的62例患者中，一线奥西替尼病例中有15％发生了组织学转变，主要是鳞状转化，而后一线病例中发现了14％。一线奥西替尼治疗的患者中有19％（5/27）的患者具有脱靶遗传耐药性（2MET扩增，1KRAS突变，1RET融合和1BRAF融合），而4％（1/27）获得性EGFR突变（EGFRG724S）。鳞状转化患者表现出相当大的基因组复杂性。获得性PIK3CA突变，染色体3q扩增和FGF都可以看到扩增。与具有靶向耐药性的患者相比，接受转化的患者使用奥西替尼的时间更短，生存期更短。最初的EGFR致敏突变，奥西替尼治疗的时间和治疗方案也影响出现的耐药机制。化合物EGFRS768 + V769L突变和METH1094Y突变已得到鉴定，并被确认为具有潜在治疗选择的耐药机制。

　　结论：组织学转化和其他脱靶分子改变是对奥西替尼频繁出现的早期耐药机制，并且与不良的临床结果相关。

　　奥希替尼的初始批准是级数的设定初始EGFR-TKI患者肿瘤携带EGFRT790M。在后来研究中，奥希替尼相比厄洛替尼或吉非替如患者的初期治疗表现出优异的无进展生存期，奠定了奥希替尼获批一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌适应症的基础。

　　确认了62例对奥西替尼具有获得性耐药性的患者以及可用于分析的配对肿瘤组织。二十七例患者接受一线奥西替尼治疗，三十五例患者接受后一线奥西替尼治疗（在先前的EGFR-TKI治疗后）。两组的临床特征在表格1。除对一线患者的随访时间较短外，该人群具有相似的临床特征，这反映了奥西替尼最近被批准为一线治疗药物。截止日期，超过三分之二的一线奥西替尼在MSKCC上接受治疗的患者仍在接受治疗（32％的一线奥西替尼已停药），而绝大部分后来的一线奥西替尼在MSKCC上接受治疗的患者已中止治疗（64％停药晚期奥西替尼）。

　　接受一线奥西替尼治疗的患者的中位随访时间为17.2 mos（95％CI 12.0 – 24.9 mos）和晚期一线奥西替尼28.5 mos（95％CI 19.7 – 32.5 mos）。在对一线奥西替尼耐药的患者中，奥西替尼的TTD中位数为13.6个月（95％CI：12.4 – 25.5 mo），其中有19名（70％）患者在数据截止时还活着。晚期队列研究中，奥西替尼的TTD中位数为15.2个月（95％CI：13.0-19.9 mos），其中25名（71％）患者在数据截止时还活着。

　　一线奥西替尼治疗前后鉴定出的同时发生改变的分子图谱。共同发生的常见的预处理突变是TP53（70％，n = 19）。常见的共现扩增/缺失是EGFR扩增（33％，n = 9）和CDKN2A / B缺失（15％，n = 4）。在治疗前或治疗后的环境中，没有明显丰富的特定变化。在41％（n = 11）的病例中发现了已知的对EGFR-TKI耐药的获得性机制。在第一线环境中，EGFRG724S是唯一识别出的靶向获得性突变。脱靶耐药机制包括MET扩增，METH1094Y突变，KRASG12A突变，TRIM24-BRAF融合和RUFY2-RET融合。微信扫描下方二维码了解更多：