乐伐替尼/仑伐替尼的工作原理

　　肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一。索拉非尼是第一个获批治疗晚期肝癌的靶向药，虽然能延长患者的生存时间（OS），但晚期肝癌患者的一线治疗选择仍旧有效。后来，仑伐替尼获批上市，在与索拉非尼头对头研究中，仑伐替尼表现出了OS优势。那为何仑伐替尼/乐伐替尼会脱颖而出呢？

　　仑伐替尼分子机制：

　　仑伐替尼作用于多个分子靶点，主要包括受体VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、KIT和RET。

　　1.免疫调节活性优于索拉非尼

　　肿瘤细胞的免疫逃逸是发生恶性肿瘤的主要机制之一，肿瘤细胞产生的VEGF-A上调CD8+ T细胞中免疫抑制受体PD-1的表达，促进肿瘤细胞逃逸。仑伐替尼可以逆转VEGF-A对肿瘤免疫微环境的影响。与免疫缺陷肿瘤微环境相比，仑伐替尼在免疫活性肿瘤微环境中的抗肿瘤活性提高，而索拉非尼在两种条件下的抗肿瘤活性相似。因此，仑伐替尼的免疫调节活性比索拉非尼更加明显。此外，仑伐替尼联合抗PD-1抗体可导致肿瘤消退，显著降低肿瘤体积，说明仑伐替尼联合ICI是一种很有前途的HCC治疗策略。

　　2.抑制VEGF/VEGFR信号通路

　　血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，主要受VEGF通路调控。肿瘤血管生成为肿瘤细胞提供营养物质和氧气，靶向VEGFR介导的肿瘤血管生成可导致肿瘤“饥饿”和缺氧，使其生长严重阻滞或细胞死亡。

　　3.抑制FGF/FGFR信号通路

　　异常激活的FGF信号可以直接促进细胞增殖和存活，促进肿瘤血管生成和肿瘤进展。FGF和FGFR在HCC中通常过表达，在临床前研究中发现，在VEGFR抑制的肝脏肿瘤微环境中，FGF信号通路在维持肿瘤进展中发挥代偿作用。仑伐替尼双抑制VEGFR和FGFR通路可增强其在HCC中的抗肿瘤活性。

　　4.抑制RET信号通路

　　RET可通过突变或染色体重排激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。仑伐替尼在体外和体内通过阻断RET磷酸化直接抑制细胞增殖，在RET基因融合的肿瘤模型中通过抑制RET下游信号表现出抗肿瘤活性。

　　仑伐替尼临床数据亮眼：

　　1.与索拉非尼比较非劣效，PFS显著提高！

　　在REFLECT研究中，乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌，总生存期达到非劣效结果（13.6月 vs 12.3月），中位PFS延长（7.4月 vs 3.7月），ORR提升近三倍（24.1%vs 9.2%）。

　　2.联合免疫检查点抑制剂，疗效可期！

　　（1）“可乐”组合中位OS达22个月，CR达11%

　　仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。

　　（2）I期研究数据比较，“可乐”、“A+T”疗效相当！

　　基于IMbrave150的III期临床试验结果，5月底美国FDA已经批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（T）与贝伐珠单抗（A）联用一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案。III期结果表明，两组患者（A+T vs 索拉非尼）的中位OS为NE vs 13.2m，6个月OS率为84.8%vs 72.2%，一年OS率为67.2%vs 57.6%；中位PFS为6.8m vs 4.3 m；6个月PFS率为54.5% vs 37.2%。ORR为27.3%vs 11.9%（ RECIST 1.1），“A+T”组共有18例（5.5%）患者达到完全缓解（CR）；DCR为73.6%vs 55.3%；DOR≥6个月的患者比例为87.6% vs 59.1%。

　　在此，我们对这两个组合的I期研究数据进行了比较，发现“可乐”组合的ORR与“A+T”组合的ORR相似！“可乐”组合治疗的疾病控制率(DCR)为88%，比A+T治疗的效果显著。此外，22个月的OS也是一个令人印象深刻的生存结果，这些数据都提示“可乐”组合治疗HCC患者可能比“A+T”组合更有效。微信扫描下方二维码了解更多：