奥希替尼(泰瑞沙)的批准将影响EGFR突变型肺癌的治疗策略,但再次,对奥希替尼的耐药性将成为主要障碍。 2015年,多个小组独立发表了获得性抗奥希替尼耐药性的各种机制。在来自奥希替尼难治性患者的无细胞血浆DNA中检测到涉及在797位半胱氨酸被丝氨酸取代的EGFR突变(C797S),并显示出诱导的奥希替尼耐药性。
使用N-乙基-N-亚硝基脲诱变方法发现的具有三个氨基酸取代的Ba/F3细胞L844V,L718Q和C797S对第三代EGFR-TKIs WZ-4002完全无抵抗力,奥希替尼和CO-1686。在没有C797S突变的病例中,尽管据报道T790M的丢失是对第三代EGFR-TKIs的特异性耐药机制,但耐药肿瘤中旁路通路的激活(例如c-MET激活或小细胞肺癌(SCLC)转化)仍是被认为是与第一代EGFR–TKIs相似的耐药机制。确实,在耐奥希替尼的病例中观察到了HER2扩增,Met扩增,BRAF突变和SCLC转化。
需要新的治疗策略来克服对第三代EGFR–TKIs的耐药性。预期可以通过现有方法克服由于T790M丢失或旁路激活引起的奥希替尼耐药性,例如,交换或添加第一代EGFR–TKI或抑制性替代途径的同时联合治疗。但是,我们现在没有临床上可用的策略来征服C797S/T790M激活突变。
发表了一种独特的变构EGFR抑制剂,通过与西妥昔单抗联合治疗,可以克服EGFR-C797S/T790M/L858R突变引起的EGFR-TKI耐药,但不能克服EGFR-C797S/T790M/del19介导的耐药。 Niederst等人研究了C797S等位基因的出现,发现如果C797S是在T790M等位基因的反式中发展的,则第一代和第三代EGFR-TKI的组合可能足以有效地用于临床。但是,当C797S和T790M突变顺式发展时,对任何现有EGFR-TKI的敏感性都丧失了。但是,我们目前尚无关于第一代和第三代EGFR-TKI组合对反式C797S的体外疗效是否在临床上可重现的信息。
从上述奥希替尼试验参与者获得的样品中发现的C797S突变均在顺式等位基因中,除了一例trans31外。由于第三代耐药患者的数量很少,因此由C797S出现引起耐药的频率尚不清楚,但是随着越来越多的EGFR-为了研究治疗三突变EGFR患者的治疗策略,我们进行了药物筛选,发现奥希替尼是抗三突变EGFR的有希望的候选药物,根据野生型,其对野生型EGFR的效力较低。体外和体内测定。结构-活性关系分析和计算仿真揭示了决定与三突变表皮生长因子的亲和力和结合方式的关键因素,这有望归因于未来的发展。最后,与抗EGFR抗体的组合显着降低了奥希替尼的IC50,并延长了携带三突变EGFR异种移植的小鼠的生存期。这项研究中的这些发现可能有助于克服对第三代EGFR-TKI的获得性耐药。现在奥希替尼的仿制药价格是多少?更多详情可咨询下方微信。
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