乐伐替尼/仑伐替尼有效抑制小鼠黑色素瘤和肾癌

　　根据以往的报道，乐伐替尼（仑伐替尼）的抗癌作用主要是通过靶向受体酪氨酸激酶(RTKs)介导的抗血管生成活性和抑制肿瘤增殖的能力。然而，关于乐伐替尼（仑伐替尼）对肿瘤免疫调节作用的研究却很少。在这里，我们发现乐伐替尼（仑伐替尼）有效抑制小鼠黑色素瘤和肾癌，这种抑制作用与自然杀伤(NK)细胞增强肿瘤浸润有关。关键的是，乐伐替尼（仑伐替尼）诱导的肿瘤生长抑制被抗体介导的NK细胞消耗或抗cxcr3阻断抗体阻断NK细胞的趋化作用减弱。

　　此外，乐伐替尼（仑伐替尼）还增加了肿瘤浸润NK细胞的自然细胞毒性受体(NCRs)的表达和肿瘤组织中细胞毒性细胞因子的表达。这些数据提示乐伐替尼（仑伐替尼）不仅可以作为一种对抗肿瘤血管生成和增殖的直接细胞毒性药物，而且可以通过增强肿瘤浸润和NK细胞的活化来增强免疫肿瘤治疗的疗效。　

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种口服酪氨酸激酶受体活性抑制剂(RTKs)，包括KDR(VEGFR-2)、FGFR1、Flt-1(VEGFR-1)、RET、PDGFR-和c-kit[1]。2012年至2013年，乐伐替尼（仑伐替尼）在日本、美国和欧洲被授予甲状腺癌罕见药物称号。乐伐替尼（仑伐替尼）的疗效在一项纳入了58名进展性放射碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者的II期研究中首次得到证实。　　

　　客观缓解率(ORR)为50%，40%患者病情稳定(SD)，28%患者病情持续(≥23周)。中位无进展生存期(PFS)为12.6个月。乐伐替尼（仑伐替尼）对难治性DTC患者PFS的有益作用随后在392例III期临床试验中得到证实。ORR为64.8%，15%的患者达到SD。PFS中位数[3]为18.3%。　　

　　除了甲状腺癌，乐伐替尼（仑伐替尼）和everolimus联合治疗晚期肾细胞癌(RCC)也在2016年通过了美国FDA的一项临床试验的阳性结果。在随机、II期、多中心临床试验(NCT01136733)中，153例晚期肾癌患者随机分配接受单药乐伐替尼（仑伐替尼）(n=52)、单药everolimus(n=50)或乐伐替尼（仑伐替尼）+everolimus联合治疗(n=51)。　　

　　乐伐替尼（仑伐替尼）联合everolimus(14.6个月)的中位PFS高于单独使用everolimus(5.5个月)或单独使用乐伐替尼（仑伐替尼）(7.4个月)。联合用药的ORR(43%)高于单药伊维莫司(6%)或单药莱瓦替尼(27%)。　　

　　由于乐伐替尼（仑伐替尼）具有广谱抑制潜力，我们还在其他几个临床试验中测试了乐伐替尼（仑伐替尼），包括胶质瘤(NCT01137604)、肝癌(NCT00946153)、非小细胞肺癌(NCT00832819)和黑色素瘤(NCT01136967、NCT01133977、NCT00121680)。　　

　　在一项Ib期研究(NCT00121680)中，32例4期或不能切除的3期黑色素瘤患者接受了乐伐替尼（仑伐替尼）+替莫唑胺的联合治疗。总体ORR为18.8%。28.1%患者达到SD≥16周。在另一项I期试验中，乐伐替尼（仑伐替尼）在29名登记的黑素瘤患者中显示ORR为17.2%。　　

　　根据目前的报道，乐伐替尼（仑伐替尼）对这些癌症的疗效主要是由于靶向RTKs介导的抗血管生成活性和肿瘤增殖抑制。在本研究中，我们揭示了乐伐替尼（仑伐替尼）促进肿瘤浸润和活化NK细胞的新机制，从而发挥其治疗作用。详情请扫码咨询：