奥希替尼/泰瑞沙穿透性好

　　背景:　　

　　胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的脑肿瘤，缺乏有效的治疗方法。表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)被认为是治疗GBM的一个有吸引力的靶点。然而，GBMs对第一代和第二代EGFR抑制剂的反应非常差。第三代egfr靶向药物奥希替尼是一种新型的不可逆抑制剂。值得注意的是，奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，在治疗脑肿瘤方面具有潜力。

　　方法:　　

　　在本研究中，我们在临床前GBM模型中评估奥希替尼的抗肿瘤活性和有效性。　　

　　结果:　　

　　奥希替尼对6株GBM细胞系具有剂量响应性生长抑制活性。重要的是，奥希替尼对GBM细胞>增殖的抑制作用是第一代EGFR抑制剂的10倍。奥希替尼可诱导GBM细胞周期阻滞，显著抑制GBM细胞的集落形成、迁移和侵袭。在原位GBM模型中，奥希替尼治疗显著抑制肿瘤生存，延长动物生存时间。奥希替尼的潜在抗gbm机制被证明与第一代EGFR抑制剂不同。与埃罗替尼相比，奥希替尼持续有效地抑制GBM细胞的EGFR/ERK信号通路。　　

　　结论:　　

　　奥希替尼在GBM的体外和体内模型中显示了有效的临床前活性。奥希替尼已被批准用于肺癌的治疗，安全性好，耐受性好。我们的结果支持了使用奥希替尼进行抗gbm治疗临床试验的可能性。　　

　　奥希替尼是一种口服的、不可逆的第三代EGFR抑制剂。奥希替尼已上市用于治疗肺癌，对有很好的治疗效果。药物穿透血脑屏障的能力是决定脑肿瘤疗效的关键因素之一。p-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)转运蛋白在阻断各种分子通过血脑屏障中起重要作用。与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tkis)的化学结构不同，奥希替尼是P-gp和BCRP的底物，因此很容易穿透血脑屏障。动物模型研究表明，奥希替尼穿透性好，可通过血脑屏障，其在脑组织中的浓度是血浆的5-25倍。　　

　　此外，奥希替尼(泰瑞沙)在脑组织中的浓度比吉非替尼高约10倍。与其他EGFR抑制剂相比，奥希替尼在肺癌脑转移小鼠模型中显示出了良好的抑制肿瘤细胞生长的能力。奥希替尼能有效清除临床研究患者转移至脑的肺癌细胞。奥希替尼靶向t790m突变的胞内酪氨酸激酶结构域ATP结合位点半胱氨酸-797残基，在肺癌[22]中发挥其抗癌作用。　　

　　但奥希替尼仍能抑制野生型EGFR的激酶活性，与T790M突变型EGFR(IC50:184vs1nM)的结合较弱。GBM的EGFR突变主要发生在EGFR的胞外区域。相反，在GBM中，EGFR的胞内激酶结构域仍然是野生型。因此，奥希替尼可能通过阻断细胞内激酶结构域的功能来抑制GBM中EGFR的活性。总之，奥希替尼可能是治疗GBM的一种合适的EGFR抑制剂。　　

　　本研究在小鼠颅内GBM模型中评价奥希替尼对GBM细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭的影响，以及奥希替尼抗GBM的疗效。本临床前研究为奥希替尼在GBM治疗中的临床试验提供了支持。详情请扫码咨询：