第一代和第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和致敏性EGFR突变患者带来了巨大的临床收益。但是，由于绝大多数患者会在约1-2年内复发疾病，因此获得性耐药是不可避免的。AZD9291奥希替尼是一种新型的不可逆的，共价的第三代EGFR-TKI，并且是EGFR T790M突变的有效抑制剂，这是获得第一代EGFR-TKI耐药性的最常见机制。几项试验一致地证明了奥希替尼在晚期NSCLC患者中获得了优越的临床活性和安全性，并在用第一代EGFR-TKI治疗后获得了EGFR T790M突变。
最近，已证明在EGFR突变型NSCLC患者中，无论T790M突变状态如何，奥希替尼在一线治疗中的疗效均明显优于标准一线治疗。尽管如此，这一进展仍应强调一些未解决的奥西替尼问题，包括对奥希替尼获得性耐药的分子机制，从血浆循环肿瘤DNA测试EGFR T790M突变的可行性，其对中枢神经系统（CNS）转移或外显子患者的疗效20种突变及其与免疫检查点抑制剂等其他治疗策略的结合及其在辅助治疗中的作用尽管驱动基因的发现和分子靶向治疗的进展，非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是癌症的主要原因全球相关的死亡（1）。在全球范围内，NSCLC中最常见的致癌驱动因素是表皮生长因子受体（EGFR），其中活化突变约占亚洲人群NSCLC的50％，高加索患者约15％。
几项大规模的III期临床试验一致证明，包括吉非替尼，厄洛替尼，依替替尼和阿法替尼在内的第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与一线治疗相比，具有EGFR突变的晚期NSCLC的优越性铂类化学疗法。尽管第一代和第二代EGFR-TKI具有巨大的益处，但绝大多数患者仍会在约1-2年内因所谓的获得性耐药而经历疾病复发。获得性抗药性的最常见机制是关守突变，涉及在790位的苏氨酸被EGFR外显子20的蛋氨酸取代，这被称为EGFR T790M突变。它在空间上阻碍了第一代EGFR-TKI与EGFR ATP结合位点的结合，并且在超过50％的获得性耐药病例中被发现。
这种生物学见解促进了第三代EGFR-TKI的发展。第三代EGFR-TKIs被设计为在保留野生型EGFR的同时抑制EGFR激活和T790M突变的功能。因此，预期它们具有更好的功效，并具有通过阻断野生型受体介导的副作用而减少的副作用。奥西替尼是第三代中枢神经系统（CNS）活性EGFR-TKI，可有效和选择性地抑制EGFR致敏突变和EGFR T790M抗性突变。已被包括中国，美国，欧洲和其他国家在内的许多国家批准用于治疗由于T790M突变而对第一代或第二代EGFR-TKI产生耐药性的NSCLC患者（12,19- 21）。最近，在EGFR突变的NSCLC患者中，奥希替尼在一线治疗中的疗效明显优于标准一线治疗。
本综述旨在总结奥希替尼在晚期NSCLC的治疗中的关键作用。奥希替尼（AZD9291或Tagrisso）是一种结构单苯胺基嘧啶化合物，可口服使用，不可逆结合的第三代EGFR-TKI通过共价键形成将797位密码子（C797）处的半胱氨酸残基靶向到EGFR激酶上，从而产生有效的高选择性抑制作用。在EGFR重组酶测定中，奥希替尼显示出对敏化突变（外显子19缺失，L858R）和具有T790M的双重突变体的有效活性，其浓度比野生型EGFR低9倍。奥西替尼被代谢产生至少两种药理循环代谢产物AZ5104和AZ7550。 AZ7550与奥希替尼表现出相似的效价和选择性，并且AZ5104是外显子19缺失，T790M突变和野生型EGFR较母体药物更有效的抑制剂。
奥希替尼在组织中分布广泛，吸收缓慢，清除率中等。达到最大血浆浓度（Cmax）的中值时间是在6小时（范围3-24小时）后发生，并且在每天一次的给药间隔15天内，在给药间隔的1.6倍范围内达到稳态。血浆浓度随时间降低，平均半衰期为48小时，清除率为14.2（升/小时）。主要的代谢途径是氧化和脱烷基，主要在粪便和尿液中消除。 奥希替尼是CYP3A的竞争性抑制剂，但不抑制CYP2C8、1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6和2E1。在此期间，在用奥希替尼治疗期间应避免使用强效CYP3A诱导剂，因为同时给药可能会降低奥希替尼的血浆浓度。不同种族之间的药代动力学暴露无显着差异，食物摄入量不会影响奥希替尼的动力学。
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