随着AURA3和FLAURA的成功应用，毫无疑问，奥希替尼（泰瑞沙）可能成为EGFR激活突变且既往没有治疗或EGFR T790M突变阳性NSCLC在先前的EGFR-TKI治疗上取得进展的患者的治疗标准。尽管如此，应该解决奥希替尼的几个未来方向。首先，尽管奥希替尼在致敏EGFR突变和EGFR T790M突变方面均具有优越的疗效，但耐药性仍是不可避免的。
迄今为止，已有许多研究报道了耐药机制。类似于对第一代EGFR-TKIs的耐药机制目录，我们还可以将报告的耐药机制分为几类：（I）EGFR基因的二次突变或扩增；（II）替代途径激活（58-62）；（三）组织学转化。对接受奥希替尼治疗的患者的连续ctDNA进行的回顾性分析显示，三级获得性EGFRC797S突变可能是主要机制之一。
我们的小组还报告了EGFRLeu792的一种新突变，与奥希替尼的获得性耐药有关。报道了队列中的23名奥希替尼获得性耐药患者，并有广泛的奥希替尼治疗前后组织和血浆。他们的发现表明，MET扩增（7/23； 30％）和EGFR C797S（5/23； 22％）是最常见的机制。另一个机制包括小细胞肺癌转化，PIK3CA E545K/PIK3CA扩增和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）D60N / FGFR1扩增。最近的两项研究探索了克服C797S突变的新方法，并在小鼠模型中发现了有希望的抗肿瘤作用。
然而，这些策略是否可以使对奥希替尼耐药的患者受益尚不清楚.AURA试验的事后分析显示，T790M阳性血浆或T790M阳性肿瘤患者的ORR和中位PFS相似，支持从血浆ctDNA样本检测EGFR T790M突变的临床应用。这些结果为将ctDNA用作肿瘤再活检的可靠替代方法以测试T790M状态提供了证据。在此基础上，FDA最近批准了以血液为基础的EGFR突变测试，用于奥希替尼治疗。然而，T790M阴性血浆患者的ORR为46％，PFS为8.2个月，这表明T790M阴性血浆患者可以从奥希替尼治疗中获益，并且仍然需要进行肿瘤活检以检测T790M突变的存在。
类似地，以前的研究报道，在基于血浆的测试中检测EGFR T790M突变的敏感性约为60％，低于EGFR致敏突变的敏感性（70-80％）（66-70）。该结果表明，在所有T790M突变型NSCLC患者中，超过一半的患者可通过基于血浆的检测避免进行侵入性活检，而由于血浆T790M阴性的患者仍应建议接受基于组织的EGFR检测血浆检测的假阴性率很高。最近的研究还表明血浆ctDNA可用于动态监测治疗效果并探索获得的对奥西替尼的耐药机制。在AURA研究中，未治疗过EGFR突变NSCLC的患者中，无法检测到ctDNA的患者的平均RECIST定义进展时间要比出现检测时ctDNA可检测的患者的平均时间长得多（分别为19.6和13.1个月）。
不能检测到ctDNA的患者比接受可检测ctDNA的患者平均中断奥希替尼的时间也更长（25.2比18.2个月），这表明可检测到的ctDNA可能在奥塞替尼治疗的未来管理中有用。该研究还表明，ctDNA可用于探索对奥希替尼的获得性耐药机制。在19例可检测ctDNA的患者中，其中9例具有推定的基因组耐药性突变，包括EGFR C797S突变（n = 2），MET扩增（n = 1），EGFR和KRAS扩增（n = 1），MEK1，KRAS，PIK3CA，JAK2突变（每个n = 1）和HER2外显子20插入（n = 1）。总的来说，液体活检的应用将在NSCLC和EGFR突变患者的未来长期治疗中发挥重要作用。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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