包括扩增和突变在内的HER2(或ERBB2)畸变已被归类为致癌驱动因子,占肺腺癌的2%至6%。 HER2扩增也是获得性抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的重要机制。但是,由于有限的临床前研究和临床试验,目前仍没有针对具有HER2畸变的肺癌患者的可用护理标准。为了满足针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者靶向HER2的临床需求,我们进行了一项全面的临床前研究,以评估第三代TKI奥希替尼(AZD9291)的疗效。
三种转基因小鼠模型(GEMM) )模仿了NSCLC中的个别HER2改变,并测试了奥希替尼在体内对这些HER2畸变的功效.奥希替尼治疗在HER2wt过表达和EGFR del19或HER2模型中显示出强大的功效,但在HER2外显子20插入肿瘤中却没有。有趣的是,我们进一步发现,与奥希替尼和BET抑制剂JQ1联合治疗可显着提高HER2突变型NSCLC的应答率,而JQ1单一治疗未显示出疗效。
总体而言,我们的数据表明奥希替尼对多种HER2异常具有强大的抗肿瘤作用。肺癌,可作为单一药物或与JQ1联合使用。我们的研究为单独使用奥西替尼或与表观遗传药物联合使用以靶向非小细胞肺癌患者异常HER2的未来临床试验提供了强有力的依据。 肺癌是与癌症相关的死亡率的主要原因,非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%。 NSCLC有三种亚型:腺癌,鳞状细胞癌和大细胞癌。靶向治疗的快速进展主要出现在具有特定致癌驱动因素的肺腺癌中,尤其是EGFR和ALK突变。对于EGFR突变,已经开发了三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前正用于肺癌治疗。
HER2是ErbB/HER家族中的另一种受体酪氨酸激酶,可与其他家族成员(如EGFR)形成异二聚体,从而激活下游信号传导。与EGFR TKIs的最新临床进展相比,HER2靶向仍是NSCLC迫切的临床需求。 HER2的扩增和过表达驱动几种癌症类型的肿瘤发生,例如乳腺癌,卵巢癌和胃癌。在乳腺癌中,靶向治疗(例如曲妥珠单抗和拉帕替尼)在临床治疗中有效。
肺癌中的HER2畸变可能通过组织特异性机制对这些治疗产生抗药性。 当前针对HER2的疗法包括两组:TKI和基于抗体的药物。诸如阿法替尼的TKI在体外细胞系试验中显示出功效,而我们之前的临床前研究表明,与阿法替尼和雷帕霉素的组合显示出对由HER2外显子20插入驱动的肺部肿瘤的功效。但是,阿法替尼对HER2阳性肺癌患者的临床益处尚不清楚,因此需要更多的临床试验。先前的数据表明曲妥珠单抗不能证明其作为单一疗法的临床益处。最近,两项基于曲妥珠单抗的试验显示,对于HER2阳性肺癌,阿杜曲妥珠单抗-氨丹参碱偶联物或曲妥珠单抗/紫杉醇联合治疗具有一定前景。因此,需要为患有HER2像差的肺癌患者开发新的疗法。现在奥希替尼的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。
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