奥希替尼(AZD9291)在耐药肺癌患者中的应用

　　奥希替尼（AZD9291）是一种不可逆的EGFR TKI，对EGFR-TKI致敏和T790M耐药性突变均具有选择性，并且对L858R / T790M的效力比对WT-EGFR的效力高近200倍。奥希替尼是第一第三代EGFR TKI接收FDA和EMA批准用于转移性的治疗EGFR-mutant和获得EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌进展上或者EGFR TKI治疗后。

　　I / II AURA初始阶段（NCT01802632）研究是第一个报告使用奥希替尼的EGFR突变患者（ex19del，L858R或T790M）晚期肺癌，这些患者在先前用EGFR TKI治疗后出现放射疾病进展。这项253位患者的研究记录了良好的不良事件（AE）状况，令人鼓舞。Jänne及其同事最初报告总体客观肿瘤反应为51％。但是，在127位中央确认的EGFR患者中可评估缓解的T790M肿瘤突变，客观缓解率为61％（95％CI，52％至70％），而61例患者的缓解率为21％（95％CI，12％至34％）没有可检测的T790M突变。与未检测到肿瘤突变的患者相比，EGFRT790M突变患者的中位PFS也更高，分别为9.6个月（95％CI，未达到8.3）。分别为2.8个月（95％CI，2.1至4.3）。

　　常见的AE是腹泻（47％），皮肤毒性（皮疹/痤疮40％），恶心（22％）和食欲下降（21％）。选择每天80 mg的剂量作为II期推荐剂量（RP2D）。在对来自61位具有T790M肿瘤突变的可评估反应的患者进行的I期数据的更新分析中，以RP2D每天80 mg的奥西替尼治疗，客观缓解率为71％（95％CI，57％至82％）和中位PFS为9.7个月（95％CI，8.3至13.6）。

　　基于这些令人鼓舞的结果，AURA研究的II期部分已扩展至包括另外201例T790M阳性晚期NSCLC患者，每天剂量为80 mg。在198位可评估的患者中，总体缓解的主要终点为62％（95％CI，54％至68％），疾病控制率为90％（95％CI，85％至94％），中位PFS为12.3。月（95％CI，9.5至13.8）。这些结果证实了临床疗效的初步观察。腹泻和皮疹是最常见的因果相关不良事件。间质性肺病（ILD）在8例201例患者中报告，其中3例致命。

　　在加入AURA扩展的同时，AURA 2研究也已开始。AURA2研究是一项开放性单臂II期研究（NCT02094261），招募了已确认EGFRT790M阳性突变，局部晚期或转移性（IIIB / IV期）NSCLC的患者，该患者在先前的EGFR TKI治疗中进展为接受奥希替尼每天一次80毫克口服（55）。主要终点是客观缓解率，在数据截止时，通过盲人独立中央评估，对199位可评估患者中的140位（70％； 95％CI，64％至77％）观察到客观缓解。在6（3％）位患者中确认了完全缓解，在134（67％）位患者中实现了部分缓解。在EGFR TKI耐药疾病的背景下，这是令人印象深刻且令人兴奋的反应。

　　通过AURA扩展和AURA2研究对T790M阳性患者进行的预先计划汇总分析，可以评估411名先前接受过EGFR抑制剂治疗的患者（第一代或第二代）。在可评估的响应集中，合并的客观响应为66％（95％CI，61％至70％），中位PFS（完整分析集）为9.9个月（95％CI，9.5至12.3）。汇总的中位总体生存期（OS）为26.8个月（95％CI，24.2到不可计算（NC））；二线和三线（或更高）队列的中位OS为25.8个月（95％CI，24.0） （NC）（NC）（95％CI，NC）22.1），其12个月和24个月生存率分别为80％和56％，不良事件与以前的报道一致。

　　这导致了AURA3（NCT02151981），这是奥希替尼与铂类化疗加培美曲塞比较的确证性III期研究。这是一项随机（2：1，419例患者）在二线治疗中的开放标签试验，用于接受一线EGFR TKI治疗时进展良好的中央确认的EGFRT790M突变阳性晚期NSCLC患者。达到中位PFS的主要终点，奥希替尼的中位PFS明显长于化疗[10.1vs.4.4个月]。奥希替尼的客观反应也明显优于化疗。重要的是，在奥希替尼组中的毒性比在铂培美曲塞组中更有利。这些试验结果巩固了奥希替尼在第一代或第二代EGFR TKI疾病进展后在EGFRT790M阳性NSCLC患者中作为标准治疗的地位。微信扫描下方二维码了解更多：