奥希替尼/泰瑞沙在体内对野生型HER2具有靶向作用

　　给高脂小鼠喂食强健的食物，并通过MRI监测肺部肿瘤。然后在荷瘤的HW小鼠中口服奥希替尼（泰瑞沙），每天25 mg/kg，相当于临床上每天80 mg的剂量。奥希替尼治疗4周后有效；相反，厄洛替尼和阿法替尼显示出有限的抗肿瘤反应。接受媒介物和厄洛替尼治疗的小鼠均在4周的时间点显示进展性疾病（PD），接受阿法替尼治疗的小鼠仍处于稳定疾病中。相比之下，所有接受奥希替尼治疗的小鼠（n=7）均显示出明显的肿瘤消退，与基线相比，小鼠的肿瘤体积最多减少了80％。

　　接下来进行了药效学研究。给荷瘤的HW小鼠喂以HPMC，奥希替尼或厄洛替尼3天，然后收集肿瘤结节。组织裂解物用于通过蛋白质印迹进行的HER2信号转导分析。奥希替尼有效地消除了pHER2，并抑制了主要的下游信号传导靶标，例如pAKT和pERK。这些药效学数据表明，奥希替尼在体内对野生型HER2具有靶向作用。每2周通过肺部MRI检查肿瘤体积。

　　奥希替尼显示持续的抗肿瘤功效达16周与厄洛替尼治疗的小鼠相比，奥希替尼治疗的HW小鼠的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显更长。这些数据表明，用奥希替尼治疗对HW肿瘤具有长期生存优势，这与短期疗效和药效学结果一致。两者合计，奥希替尼治疗在HW肿瘤模型中显示出针对HER2的靶向，有效且持久的抗肿瘤作用。 基于HW小鼠模型，hHER2wt过表达被证明是肺癌的致癌驱动因素。

　　此外，它也被认为是EGFR突变型肺癌患者获得对TKIs如厄洛替尼耐药的重要机制。在HW模型中阐明了奥希替尼对作为驱动癌基因的hHER2的抗肿瘤功效后，我们进一步测试了奥希替尼在EGFR突变型肺癌中对hHER2的共表达。 没有可用的GEMM可以模拟EGFR突变型肺癌中HER2扩增介导的获得性耐药的临床情况。我们首先用奥美替尼或厄洛替尼治疗了CCSP-rtTA / tet-op-hEGFR Del19-Luc小鼠。

　　如预期的那样，两种药物在治疗4周后均显示出强大的抗肿瘤功效。接下来，我们将Del19小鼠与HW小鼠杂交，以产生三转基因tet-op EGFR-del19 / hHER2wt / CCSP-rtTA小鼠。在该模型中，EGFRdel19和HER2wt共同驱动肺肿瘤。 2周后，奥希替尼有效抑制DH肿瘤。厄洛替尼也可在2周后减少肿瘤，但在最初反应后肿瘤迅速复发。为了检查治疗后两种癌基因的表达水平，比较了DH小鼠在治疗前或厄洛替尼用IHC治疗复发后的pEGFR，HER2和pHER2。

　　检查了两只代表性的DH小鼠肺：一只小鼠在接受厄洛替尼治疗之前，另一只小鼠接受了厄洛替尼治疗12周。尽管pEGFR水平较高，但治疗前HER2表达仍然较低。几乎无法检测到pEGFR，而HER2和pHER2水平却显着增加。此外，我们监测了DH小鼠中奥希替尼治疗的长期疗效，奥希替尼治疗显着改善了PFS。综上所述，这些数据表明，奥希替尼还可以与激活的EGFR突变一起靶向HER2。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。