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肿瘤对AZD9291奥希替尼的潜在耐药机制

时间:2020-12-11 10:33 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  最近已在具有HER2异常的肺癌患者中测试了不可逆的双重EGFR / HER2双重抑制剂(HKI),例如阿法替尼,neratinib和dacomitinib,并在少数插入HER2外显子20的患者中表现出部分反应。但是由于患者人数有限且少数人群反应率低,每种HER2改变亚型的总体反应仍不清楚。此外,考虑到HER2扩增只是最近才被认为是NSCLC的致癌驱动因素,以前的临床研究主要集中在HER2突变,特别是外显子20插入上。

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  HER2改变的肺癌对临床前研究的另一个限制是缺乏可用的肺癌细胞系。与其他驱动程序突变(例如KRAS和EGFR突变)相比,具有HER2扩增和外显子20插入的人类细胞系模型非常有限。 H1781是HER2突变驱动的肺癌研究中最常用的细胞系之一。考虑到带有HER2畸变的肺癌细胞系的短缺,生成模仿个体临床表现的小鼠模型具有重要的翻译意义。

  我们的研究提供了一种宝贵的工具,用于在组织特异性激活系统下研究肺癌中不同的HER2畸变。 最近的癌症基因组研究确定了HER2扩增作为肺癌驱动因子的作用。据我们所知,我们提供了第一个体内证据,表明HER2过表达驱动了肺腺癌的新生肿瘤发生。此外,我们还通过将HW小鼠与EGFR-del19小鼠杂交而生成了独特的DH模型,并且该DH菌株在某些对第一代TKI具有抗性的EGFR突变型肿瘤中紧密模仿了HER2过表达。这两种新的HER2菌株提供了第一个可用的GEMM工具来测试NSCLC中针对HER2wt的疗法。

  有人提出HER2作为EGFR T790M肿瘤对奥希替尼的潜在耐药机制,但是我们研究中证明的奥希替尼对HW肿瘤的效力可能不支持这一假设。还值得注意的是,尽管奥希替尼在HW小鼠模型中显示出强大而持久的抗肿瘤反应,但经过长期治疗后获得的对奥希替尼(AZD9291)的耐药性最终导致了HW小鼠死亡。这种耐药性的潜在机制需要进一步研究,尤其是在临床上将奥美替尼用于HER2扩增患者时。

  解决BRD4抑制剂是否可以克服HW小鼠模型中对奥希替尼的耐药性将很有趣。奥希替尼对HER2wt的有效功效还为在具有HER2扩增或过表达的其他癌症(例如乳腺癌)中进行测试提供了理论依据。 HER2阳性乳腺癌约占该类型癌症的20%,而HKI拉帕替尼被广泛用于这类患者的联合治疗。但是,它可能会在少数患者中引起严重的副作用,例如腹泻。考虑到奥希替尼作为单一药物的巨大疗效且副作用最小,它也可能有益于HER2阳性乳腺癌治疗。 与HER2wt相比,单独的奥美替尼在体内对HER2外显子20插入的疗效有限,我们探讨了联合治疗是否可以克服对奥美替尼的这种耐药性。

  先前的研究表明,BETi JQ1可以与不同癌症类型中的多个TKI协同作用。在急性骨髓性白血病(AML)的一个子集中,JQ1与FLT3 TKI 普那替尼协同作用以减弱c-Myc,Bcl-2和CDK4/6并增加p21,BIM和cPARP,从而诱导显着的AML细胞凋亡。在HER2驱动的乳腺癌中,HKI拉帕替尼被发现可诱导多种激酶的表达并重新编程激酶组,这可能有助于耐药性的发展。但是,JQ1可以抑制激酶的诱导和激酶组的适应,从而使拉帕替尼的反应更持久。我们以前的研究表明,JQ1既可以靶向Kras肿瘤,又可以在NSCLC中发挥免疫调节作用。

  在这里,我们表明JQ1还可以通过减弱HER2重新表达和Myc介导的下游信号传导,与奥希替尼协同抗HER2 exon20插入。我们还证明了联合治疗逆转了奥希替尼诱导的衰老标记p21的下调。 BETi是一组重要的表观遗传学读者,目前,多种BETi正在针对包括肺癌在内的不同癌症类型的临床试验中进行研究。了解在HER2驱动的肺癌的表观遗传,转录和代谢水平上BETi-TKI协同作用的机制将是有趣的。现在奥希替尼仿制药的价格是多少?更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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