奥希替尼/泰瑞沙可实现剂量依赖性的肿瘤消退

　　为了使用放射性标记药物方法的定量成像进一步研究奥希替尼的脑暴露，我们在食蟹猴中使用了PET微剂量。在微剂量条件下（总剂量<3μg），奥希替尼（泰瑞沙）在食蟹猴脑中显示出明显的暴露，与其活性代谢物AZ5104和其他EGFR-TKI形成对比。静脉内注射奥希替尼后，在大脑中的分布迅速，在10分钟内达到了所注入放射性的1.29％±0.42％（N = 3）的稳定水平。相反，施用 AZ5104（0.17％; N = 2），efitinib（0.11％; N = 2）和rociletinib导致大脑暴露量非常低，没有观察到脑放射性的区域差异。

　　计算了奥希替尼（2.62±1.42），吉非替尼（0.28）在0至90分钟的大脑放射性浓度-时间曲线下与血液放射性的面积比。 以及ociletinib（0.025）。由于PK和PET研究支持奥希替尼的脑部渗透，但不支持奥希替尼的代谢物，因此我们探索了这在小鼠PC9（外显子19缺失）异种移植脑转移模型中如何转化为抗肿瘤活性。对于这种激进生长的肿瘤模型，在第50天后，只有一只来自六只队列的对照动物仍在研究中，因为这只小鼠的肿瘤生长慢于其他对照。因此，观察到对照生长曲线在第50天后下降。

　　奥希替尼可实现剂量依赖性的肿瘤消退，这与总体生存率相关。奥希替尼25mg/kgQD的剂量在暴露方面大致相当于奥希替尼的80mgQD临床剂量，耐受性良好，可诱导持续的肿瘤消退，直到研究在第60天结束，并且在最初时体重减轻了一点点，并且在整个给药期间没有随后的下降。尽管较低的5mg/kg QD剂量的奥希替尼也可导致肿瘤消退，但它更为短暂，仅在头3周内发生。相反，使用100mg/kg的rociletinib（约等于每天两次人类剂量的500 mg），并没有实现肿瘤消退，并且未观察到生存获益。

　　临床相关剂量的吉非替尼6.25mg/kg约等于250 mg QD人类临床剂量的暴露量，也仅显示了短暂的肿瘤消退，长达20天。总体而言，临床前数据表明，奥希替尼可能在突变EGFRm脑转移中获得疗效。因此，我们希望使用PKPD建模方法将其转化为临床环境。根据小鼠BBB的渗透和结合数据调整了奥希替尼的血浆PKPD模型。

　　调整对照生长后，模拟功效表明该模型充分预测了功效，验证了脑转移模型中针对自由暴露进行调整的假设。基于皮下异种移植模型和奥希替尼的自由脑暴露的模拟显示，需要达到与原发肿瘤相同的对脑转移瘤的肿瘤生长抑制百分比相同的较高剂量，这可能是由于奥希替尼和AZ5104在大脑中比全身。使用人类暴露于奥希替尼的肿瘤生长模拟预测，至少人剂量奥希替尼80 mg QD足以靶向EGFRm NSCLC脑转移。作为支持临床前研究结果的临床原理证明，我们报告了两个临床案例研究证实了奥希替尼在AURA I / II期研究（NCT01802632）中对目前对EGFR-TKI有抗药性的患者的脑转移临床活性的证据。现在奥希替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。