面对奥希替尼(AZD9291)的抗药性该怎么办

　　AZD9291(奥希替尼)已正式在中国上市。近年来，越来越多的晚期肺癌患者，已经开始使用这种药物治疗。对有EGFR突变，接受第一代靶向药治疗后耐药，且T790M突变的晚期肺癌患者，接受AZD9291治疗后，其生存期中值约为10个月。所以，越来越多的中国患者，对AZD9291开始产生了抗药性。

　　AZD9291，目前市场上只有AZD9291一种针对EGFR的第三代靶向药，到目前为止还没有开发出第四代。所以，面对AZD9291抗药性，下一步到底该怎么做，一直是众多医学专家和患者关注的焦点。抗AZD9291的肺癌，到底该怎么做?

　　今年3月，上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究报告，他的小组对93位接受AZD9291治疗的病人，在治疗前后进行组织标本和血液标本测序，分析其416个基因。研究表明AZD9291抗性的主要原因如下：

　　1.EGFR基因再突变;

　　其中EGFR796,797突变占24.7%,EGFR792突变占10.8%,EGFR718,719突变占9.7%——EGFR基因再发生耐药突变，占全部患者的45%，其中将近一半。

　　2.其它基因的突变。

　　包含PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等多种常见和不常见肺癌驱动基因，涉及较多，较为分散。

　　3.转变为小细胞肺癌。

　　哈佛大学教授GeoffreyR.Oxnard对41名AZD9291抗药性患者的组织标本和血液标本在2018年8月进行了一项综合基因分析。研究表明，耐药患者可分为两大类：

　　有一类患者耐药时，T790M突变仍然存在，而AZD9291疗法对这类患者一般疗效维持的时间更长，此类患者占32%(13位);

　　在另一种类型的患者出现耐药时，T790M突变已经消失，而这种类型的患者疗效维持时间较短，占68%(28位)。

　　出现抗药性的原因，主要有以下可能性：

　　②T790M突变在耐药期仍然存在。

　　C797S突变9例，PIK3CA突变2例;

　　2T790M突变在耐药后消失。

　　其中6例发生小细胞肺癌转化，4例发生MET基因扩增，2例发生BRAF突变，2例发生PIK3CA突变，1例发生KRAS突变，1例发生FGFR3基因融合，1例发生RET基因融合，1例发生BRAF融合。

　　通过以上研究，我们可以得出结论：AZD9291耐药有许多原因，其中有一部分是因为EGFR基因自身再次发生突变，另一部分是因为其它驱动基因的突变代偿，另一部分是因为小细胞肺癌的转化。

　　对病人来说，怎样才能知道自己为什么对药物耐受?办法非常简单：再次穿刺或抽血，做基因检测!

　　面对抗药性后的应对之道是什么?

　　若9291耐药后，重新进行基因检测，发现有新靶点突变，则仍可选择9291与新靶点突变联合使用，例如：

　　1.与E靶结合的药物，如易瑞沙、特罗凯。

　　2.两种药物联合使用可扩增cMET，如184,280，克唑替尼。

　　3.是V型靶向药物，如：凡德他尼、阿西替尼。

　　4.联合阿法替尼

　　换靶点，例如V靶点，cmet扩增，alk靶点，Her2靶点，以上都提到了有代表性的相关靶点药物。通常还会基于一些病友的经验，如骨转联合184，脑转联合804或120。在9291后，也有不少有效的。

　　此外，近几年来在肿瘤领域颇有影响的免疫治疗也是不错的选择。大多数患者在靶向抗药性发生后，没有后续的基因突变来选择靶向药物，那么pd-1免疫抑制剂也是一种解决办法。但pd-1也不是万能的，使用前请咨询有相关经验的医生，以指导病人安全地用药。微信扫描下方二维码了解更多：