奥希替尼/泰瑞沙在胶质母细胞瘤中的临床活性

　　胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后不良。 EGFR基因是GBM中最常见的基因突变，因此是重要的治疗靶标。我们报告了一名年轻女性的情况，该女性经过大量EGFR突变的胶质母细胞瘤预处理，为此我们启动了奥希替尼（泰瑞沙），这是一种口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂，可不可逆地抑制EGFR并具有显着的脑渗透性。然后，我们回顾了靶向EGFR的一些主要挑战，包括缺乏大多数酪氨酸激酶抑制剂的中枢神经系统渗透能力，胶质母细胞瘤的分子异质性以及对与胶质母细胞瘤相关的EGFR突变增强特异性的需求。

　　尽管对EGFR改变具有广泛的表征，并且在GBM中为EGFR靶向药物的临床开发做出了巨大努力，但尚无针对EGFR的疗法获得该疾病的管理批准。 奥希替尼是一种口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可不可逆地抑制EGFR，是专门针对EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中针对EGFR T790M耐药突变的药物。奥希替尼具有显着的脑部渗透性，并已证明具有对抗EGFR突变的NSCLC脑转移的显着疗效。我们报告了奥希替尼在进行性，EGFR突变的胶质母细胞瘤进行性治疗的患者中的活性，该患者已接受该药物作为标签外的挽救疗法。

　　先前健康的年轻女子出现头痛并改变了心理状态。大脑的磁共振成像扫描显示左颞叶的异物增强了3.2厘米。她几乎全部切除了肿块。组织病理学评估显示，如焦磷酸测序所确定，胶质母细胞瘤和MGMT启动子未甲基化。在宾夕法尼亚大学临床实验室获得了使用153个基因的专门小组的靶向下一代测序（NGS）。改进修订认证的个性化诊断中心实验室个性化诊断中心。 测序揭示该肿瘤为IDH野生型，并具有EGFR拷贝数增加和EGFR C628F点突变。

　　还进行了融合基因转录组，并且EGFRvIII阴性。她接受了同时质子放疗和替莫唑胺每天75mg/m2的治疗。她的首次放射后MRI显示，左侧颞叶切除腔增强明显，血管生成性水肿明显增加。尽管使用了地塞米松，她仍然具有症状性肿块效应，并开始重复开颅手术。组织病理学证实主要与治疗相关的改变是复发残留GBM灶。测序揭示了与她最初的肿瘤标本相同的EGFR C628F突变，以及EGFR A289V突变。 RNA融合转录物组再次对EGFRvIII阴性。手术后，患者寻求非传统疗法，失去随访。她在5个月后返回，当时MRI显示远离原发性手术腔的多灶性双侧肿瘤进展，包括右顶叶病变和左额叶前矢状旁病变。

　　每两周静脉注射贝伐单抗10mg/kg。尽管两个周期后临床改善不大，但重复MRI显示右顶叶和左额叶肿瘤均持续发展。患者及其治疗的肿瘤学家唯一可接受的全身治疗是针对她已知的EGFR突变的非标记靶向治疗。鉴于其显着的脑部渗透能力以及缺乏在胶质母细胞瘤中已证明有效的其他EGFR抑制剂，奥希替尼每天80mg以标签外，协议外的方式开始使用。经过1个月的不间断治疗后，MRI扫描显示左前矢状旁额叶肿块几乎完全反应。随着质量效应和中线移位的恶化，右顶叶病变继续发展。两周后，她接受了第三次减重手术，这次是正确的顶叶肿块。

　　左额叶肿瘤反应仍在继续。不幸的是，患者继续下降并在2个月后死亡。最后切除的组织病理学显示胶质母细胞瘤复发和残留。 NGS揭示，该肿瘤的EGFR点突变为阴性，但继续携带EGFR拷贝数增加。临床RNA融合转录产物组再次对EGFRvIII阴性。在手术之前，患者已签署研究组织库的同意书。通过数字聚合酶链反应，免疫组织化学和RNA-Seq对标本进行的进一步分析显示EGFRvIII阳性。这些分析的方法在补充材料中提供。表1总结了该患者在每次外科手术时的分子谱，所给予的治疗以及对治疗的反应。若需更多了解奥希替尼，可以添加下方微信。