奥希替尼9291抗性和不良反应

　　血浆中T790M相对等位基因频率（RAF）由T790M与表皮生长因子受体（EGFR）致敏突变等位基因频率（AF）之比计算得出，与进行性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的奥希替尼9291反应相关后1代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。但是，尚不清楚哪个亚组的患者同时具有耐药机制并且对奥希替尼9291的反应性较差。

　　从32例谁以下1进展获得匹配重新活检组织和血浆样品ST代EGFR-TKI处理都是通过使用下一代测序（NGS）进行基因分型研究的患者，其亚组中，通过等离子体位置分类790（T790M）RAF，更有可能带有并发抵抗机制。在由21名T790M阳性患者组成的另一个独立队列中，我们验证了这些患者对奥希替尼9291治疗是否反应不良。

　　结果：在发现队列中，T790M RAF低于20％的患者更有可能同时存在耐药机制（P = 0.018），例如MET或ERBB2扩增以及小细胞肺癌转化。在验证队列中，我们发现低T790M RAF（<20％）的患者的客观缓解率（ORR）（0vs.68.8％，P = 0.03）和疾病控制率（DCRs）（60％vs。与高T790M RAF的患者相比，对奥希替尼9291的应答为100％，P = 0.048）。

　　结论：在第1代EGFR-TKI治疗后进行性NSCLC的患者中，血浆T790M RAF小于20％可用于鉴定具有并行耐药机制并可以预测对奥希替尼9291较差反应的患者。

　　在这项研究中，我们调查了按T790M RAF分类的哪些患者亚组，除了T790M以外，还可能同时存在耐药机制，并且对奥西替尼的反应较差。确定T790M RAF的临界值用于预测T790M的共存性和预测对奥西替尼的反应的其他改变，从而突出了NGS确定的血浆T790M RAF作为进行性NSCLC患者的潜在预后指标。

　　在本研究中，我们证明了液体活检样品的NGS可以有效检测实体瘤的突变谱，为揭示基于组织的基因对NSCLC耐药的机制提供了另一种基于组织的基因分析方法。我们的结果表明，在匹配的活检组织和血浆样品中进行的基因分型对EGFR致敏突变达到了93.8％的一致性，对于T790M达到了62.5％。在发现队列中，血浆T790M RAF低（<20％）的患者更有可能同时出现耐药机制。在独立的验证队列中，低血浆T790M RAF的患者对奥西替尼的反应较高血浆T790M的患者差，这表明对奥希替尼9291的无反应性可能是由于除T790M之外的其他耐药机制。从而，vs.阴性）接受第三代TKI治疗的患者。

　　基于NGS在检测血浆中EGFR致敏突变和T790M方面的高灵敏度和可靠性，血浆EGFR T790M的RAF可用于区分携带不同水平T790M的患者亚组。通过分析携带单独T790M或与其他抗性基因组改变结合的患者的T790M RAF，我们发现20％是区分这两个亚组的最佳临界值。发现队列中血浆T790M低（<20％）的患者除T790M外更可能同时存在耐药机制。在接受奥希替尼治疗的独立队列中进一步测试了该临界值。结果表明，血浆T790M RAF低（<20％）的患者的ORR和PFS较血浆高RAF（≥20％）的患者差。

　　这些数据共同表明，血浆T790M RAF低的患者对奥希替尼的不良反应可能是由于这些患者中多种耐药机制的共同作用。这一发现与之前的几项研究一致，这些研究表明T790M突变体等位基因的定量可用于TKI治疗后以50％作为临界值。但是，根据我们的结果，我们建议仍应为奥希替尼治疗T790M RAF在20％至50％之间的患者，因为有些患者也可以从奥希替尼治疗中受益并获得PR或SD。因此，50％的临界值可能太高，无法确定所有对奥希替尼治疗产生积极反应的患者。由于我们的研究是使用较小的样本量进行的，因此在以后的研究中应在更大的人群中测试20％临界值的可行性。微信扫描下方二维码了解更多：