这项研究是在每个机构审查委员会的批准下进行的，并根据当地法律，赫尔辛基宣言和国际统一临床实践良好会议指南进行。所有患者均提供书面知情同意书。这项研究的分析包括针对乐伐替尼（乐卫玛）的人群PK分析以及针对安全性和功效变量的暴露反应关系。为了评估协变量的作用并协助总体PK模型的发展，PK中包括了来自健康成年人的8个1期研究和4个1期研究中具有混合肿瘤类型的受试者的PK数据。
最终汇总的乐伐替尼PK数据集包括来自452例受试者的8761项观察值。八项1期临床药理研究贡献了232名受试者的5077乐伐替尼血浆浓度。四个1期剂量寻找研究从155例实体瘤患者中贡献了3188乐伐替尼血浆浓度。对于研究202，来自65例HCC受试者的496乐伐替尼血浆浓度可用于人群PK分析。总结了人口PK分析中所包括的人口统计学和协变量。
研究了以下每个协变量对乐伐替尼PK的影响：人口统计学，肾功能（肌酐清除率），肝功能检查，以及东部合作肿瘤小组（ECOG）的表现状态。还测试了在患有HCC的受试者与患有其他肿瘤类型的受试者中乐伐替尼PK参数的差异。 为了检查药物之间的相互作用，在协变量PK模型中测试了细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂和诱导剂的共同给药。首先在基本PK模型中通过单变量加法评估确定为重要的协变量，然后根据目标函数值的变化以降序排列。然后通过逐步添加到模型来测试变量。
协变量以1％的显着性水平包含在模型中。如果在1％的显着性水平上不能包含其他显着的协变量，则以0.1％的显着性水平进行向后删除，在该水平上，通过从整个模型中删除个体来重新评估每个协变量对模型的相对影响基础。 用logit函数模拟了在第1周期中导致乐伐替尼暴露的研究导致药物停药或剂量减少的TEAE的发生。 乐伐替尼AUC以起始剂量为线性函数，是预测TEAEs降低周期1停药剂量的可能性的最佳预测指标。人口统计学，肝功能标志物，ECOG表现状态，致癌因子，门静脉受累，对先前的全身化学疗法和手术以及先前的降压治疗进行了测试，这些效果未影响暴露-反应关系。
根据分析结果，选择一个模型，该模型包括一个截距和乐伐替尼AUC的线性项，作为对TEAEs发生进行逻辑分析的最终模型，从而导致了研究在第1周期中停药或降低剂量。最终模型的模型参数估计值（NONMEM）为：截距= –4.71（估计值的相对标准误差百分比= 29.3； 95％CI –7.41至–2.01）和斜率乐伐替尼AUC效应的影响（每1000 ng·h / mL）= 1.82。
显示了模型预测的TEAE导致研究第1周期停药或减少剂量的概率。 在周期1中导致剂量减少或中断的TEAE的出现与体重之间存在明显的关系。体重低的受试者经历了早期的剂量减少或中断。这可以通过低体重受试者中较高的乐伐替尼AUC来解释。因此，进行了一项探索性分析，以评估在将来的HCC临床试验中是否应通过体重调整乐伐替尼的起始剂量。现在乐伐替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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