乐伐替尼/仑伐替尼减量对患者的疗效

　　在2014/2015年，日本引入了酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为难治性分化型甲状腺癌（DTC）的二级治疗。肾功能不全是TKI的不良事件，但在TKI治疗的DTC中，有关不良事件的数据仍然不足。在这里，我们调查了接受DKI的TKI治疗的患者的肾功能，并评估了肾功能不全患者减量/停药的疗效。

　　总共纳入了73例索拉非尼（n = 22）或乐伐替尼/仑伐替尼（n = 51）治疗的放射性碘难治性DTC病例。评估的患者数据包括TKI治疗期间，TKI治疗前后的估计肾小球滤过率（eGFR），蛋白尿的发生率和程度（TKI治疗时的最大值）以及TKI治疗前后的白蛋白水平。

　　乐伐替尼的平均ΔeGFR为-6.75％，索拉非尼的为+ 5.90％。差异不显着（P = .15）。乐伐替尼和索拉非尼的平均白蛋白分别为-8.90％和-5.85％；乐伐替尼组与索拉非尼组之间无显着差异（P = 0.77）。根据我们的TKI减量和停药计划，除2名糖尿病患者外，所有其他患者均已成功继续治疗。

　　总体而言，目前的结果表明，长期使用TKI治疗RAI难治性DTC对肾功能有负面影响。然而，与索拉非尼相比，乐伐替尼引起的蛋白尿增高，eGFR和白蛋白水平降低以及明显但显然可逆的肾功能不全更为常见。

　　由乳头状和滤泡状癌组成的分化型甲状腺癌（DTC）通常进展缓慢且预后良好。但是，某些侵略性病例可能会发展为转移灶并危及生命。尽管在所有DTC病例中手术切除都是第一线的治疗方法，但对于复发性病变和/或远处转移灶，放射性碘（RAI）和其他针对受影响器官的其他各种疗法均被指定。在2014/2015年，日本使用抗血管生成性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的索拉非尼和乐伐替尼作为RAI难治性转移性或复发性DTC的疗法已成为第二种疗法。

　　TKIs在临床上被引入各种癌症，主要通过抑制血管内皮生长因子途径来抑制肿瘤血管生成。在这些抗VEGF药物中，高血压和无症状蛋白尿是常见的剂量相关副作用，经常一起发生。关于索拉非尼，作为多激酶抑制剂，据报道药物诱导的蛋白尿发生率在所有年级均为11.6％，在高年级为0.9％。乐伐替尼的3期研究显示蛋白尿占63％（3级或20％以上）。乐伐替尼诱发的肾衰竭已有报道。与其他癌症不同，RAI难治性转移性和复发性DTC通常需要长期的TKI治疗。

　　因此，与TKI治疗相关的潜在威胁生命的不良事件（如肾功能不全）的管理极为重要。但是，有关经TKI治疗的DTC中肾功能不全的数据仍然不足。这项研究的目的是评估索拉非尼或乐伐替尼治疗RAI难治性DTC患者的肾功能变化。此外，还检查了我们的TKI剂量降低和/或停药对肾功能不全患者的疗效。

　　尽管尚未阐明TKI治疗过程中蛋白尿发作的确切机制，据推测，肾小球的结构和过滤失败是由于抑制血管内皮生长因子的产生引起的，这对肾小球上皮细胞很重要。血压控制也很重要，因为它可以降低肾小球内压并减少蛋白尿。据报道，蛋白尿以剂量依赖性方式发生，尽管其发生率随每个抗血管生成性TKI的不同而不同。例如，更高剂量的贝伐单抗与蛋白尿风险增加有关。

　　在一项研究中，帕唑帕尼，贝伐单抗和依维莫司分别接受80％（n = 28），64％（n = 16）和80％（n = 35）的患者以相同的剂量在峰值蛋白尿下接受治疗，持续监控。如果在治疗过程中出现2级或更高蛋白尿，通常应减少剂量或停药，然后再给予较低剂量。尽管持续监测肾脏功能和蛋白尿应对策略的实施是有帮助的，但已报道在施用各种抗血管生成性TKI期间发生肾病综合征的患者。乐伐替尼首次报道了2例肾功能衰竭。相反，另一项研究报道，即使在TKI药物治疗后肾功能下降，肾功能也不会失败。

　　乐伐替尼在甲状腺分化癌（SELECT）的3期研究中，蛋白尿（所有等级）的发生率为31％，但该决策试验未报道。据报道，索拉非尼给药期间3335例晚期肾细胞癌患者中蛋白尿的发生率仅为0.71％，并且没有严重病例的报道。但是，我们的结果显示，乐伐替尼（60.8％）和索拉非尼（27.8％）的蛋白尿发生率更高，同时eGFR和血清白蛋白水平降低。蛋白尿的发生率升高可能是因为我们研究中包括的患者长期服用TKIs。

　　尽管如此，尽管两种药物的肾功能不全无明显差异，但由于11例患者必须减少剂量或终止治疗，因此该不良事件在乐伐替尼中更为普遍。有人提出索拉非尼不会加重乐伐替尼引起的蛋白尿或肾功能损害，对于不能耐受乐伐替尼的RAI难治性DTC患者可能是一种有效的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：