胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的脑肿瘤,缺乏有效的治疗方法。表皮生长因子受体(EGFR)被认为是GBM治疗的诱人靶标。但是,GBM对第一代和第二代EGFR抑制剂的反应非常差。第三代靶向EGFR的药物奥希替尼(AZD9291)是一种新型且不可逆的抑制剂。值得注意的是,AZD9291具有出色的血脑屏障穿透力,并且具有治疗脑瘤的潜力。
在这项研究中,我们评估了临床前GBM模型中AZD9291的抗肿瘤活性和有效性。
结果:AZD9291对6种GBM细胞系显示出剂量反应性的生长抑制活性。重要的是,AZD9291抑制GBM细胞增殖的效率是第一代EGFR抑制剂的10倍以上。AZD9291诱导GBM细胞周期停滞并显着抑制GBM细胞的菌落形成,迁移和侵袭。在原位GBM模型中,AZD9291治疗可显着抑制肿瘤存活并延长动物存活。已显示AZD9291的潜在抗GBM机制与第一代EGFR抑制剂的机制不同。与厄洛替尼相反,AZD9291持续有效地抑制GBM细胞中的EGFR / ERK信号传导。
结论:AZD9291在GBM的体外和体内模型中表现出有效的临床前活动。AZD9291已被批准以良好的安全性和耐受性用于治疗肺癌。我们的结果支持使用AZD9291进行抗GBM治疗的临床试验的可能性。
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的成人恶性脑肿瘤,在所有成人脑瘤中预后最差。迄今为止,GBM的治疗是基于最大外科切除结合术后放疗和化疗。尽管GBM的诊断和治疗技术已大大改善,但GBM患者的中位生存期仍仅为15-23个月,五年生存率不到6%。因此,迫切需要开发新的治疗药物来治疗GBM。
奥希替尼(AZD9291)是口服,不可逆的第三代EGFR抑制剂。这项研究评估了AZD9291对GBM细胞增殖,集落形成,迁移和侵袭的影响,以及AZD9291在小鼠颅内GBM模型中的抗GBM治疗功效。这项临床前研究为AZD9291在GBM治疗中的临床试验提供了支持。
许多研究已经证实,EGFR的异常活化是在GBM发病关键因素之一。在GBM,EGFR主要调节的AKT,RAF / ERK,和STAT3途径。细胞外EGFR突变连续激活ERK /基质金属肽酶1(MMP1)信号传导并增强GBM细胞的侵袭和增殖。我们发现AZD9291显着抑制ERK的磷酸化,但对AKT和STAT3的磷酸化水平没有影响。这些结果可能归因于调节GBM中其他AKT和STAT3活性的关键分子。单独抑制EGFR并不能完全阻断AKT和STAT3活性。第一和第二代EGFR抑制剂也主要抑制ERK途径。最近的报告表明,GBM细胞中ERK途径的适应性激活介导了对厄洛替尼的主要耐药性。厄洛替尼治疗可在短时间内抑制GBM细胞中的ERK磷酸化,但24小时后ERK磷酸化得以恢复,可能通过反馈途径重新激活。JNK / ERK途径的抑制增强了GBM细胞对厄洛替尼介导的增殖抑制的敏感性。与厄洛替尼不同,本研究中的AZD9291连续抑制EGFR和ERK的磷酸化。这可能是AZD9291抑制GBM细胞增殖比第一代EGFR抑制剂高10倍以上的原因之一。我们的数据表明AZD9291可能克服了GBM细胞对埃洛替尼的主要耐药性。这些结果还表明,GBM细胞中异常的信号传导途径非常复杂,抑制单个途径可能无效。
总之,我们的研究表明,奥希替尼(AZD9291)具有比其他EGFR-TKIs更好的抑制GBM细胞增殖的能力。AZD9291大大延长了我们临床前GBM小鼠模型的生存期。潜在的机制可能是AZD9291通过持续有效地阻断EGFR / ERK信号通路来抑制GBM细胞增殖。由于AZD9291具有很好的血脑屏障通透性,已批准用于治疗肺癌的临床应用以及良好的安全性和耐受性,因此我们的发现为AZD9291提供了很好的选择,可用于未来的临床试验GBM的单一治疗或与其他药物联合治疗。微信扫描下方二维码了解更多:
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