哪些细胞对奥希替尼9291治疗敏感

　　DYRK1A与控制细胞生长和肿瘤发生有关，在宫颈癌、胰腺癌和卵巢癌等多种癌症中作为一种生存激酶发挥作用。同时，DYRK1A抑制剂被认为是癌症治疗的潜在候选药物。DYRK1A在NSCLC进展中的作用尚未确定，因此本工作的目的是确定DYRK1A是否在NSCLC的发展和治疗中是一个关键的调节因子。我们的数据显示，高水平的DYRK1A可能与肺癌患者较差的总体生存有关，而DYRK1A抑制剂harmine可以抑制NSCLC细胞的增殖。这些数据表明DYRK1A可能是治疗NSCLC的一个有吸引力的治疗靶点。

　　转录因子STAT3在多种癌症中过表达，调节细胞增殖、生存和分化相关基因的表达。此外，STAT3的激活使癌细胞对曲妥珠单抗和顺铂等抗癌药物产生耐药性，靶向STAT3是使癌细胞对化疗药物敏感的一种潜在策略。STAT3信号通路也参与介导对EGFR‐TKI治疗的抵抗，靶向STAT3与EGFR结合可增强抗肿瘤活性。因此，我们推测靶向STAT3的上游激活剂可能是克服EGFR‐TKI耐药的一种有吸引力的策略。在d29中，过表达DYRK1A通过磷酸化STAT3的Ser727位点促进STAT3活性，并有助于神经元生成的减少和星形胶质细胞生成的增加。然而，DYRK1A在癌细胞中对STAT3的影响尚未得到很好的证明。

　　在我们的研究中，我们发现DYRK1A的下调导致了STAT3信号通路的失活，这表明DYRK1A可能是NSCLC细胞中STAT3潜在的上游激活因子。此外，用siRNA或抑制剂抑制DYRK1A可以通过STAT3/EGFR/Met途径显著增强奥希替尼的抗非小细胞肺癌活性。STAT3的过度激活促进了细胞增殖(如CyclinD1和c‐Myc)、存活(如Bcl‐XL和Mcl‐1)相关基因的表达。由于DYRK1A在NSCLC中可能影响STAT3通路，我们推测DYRK1A也可能影响STAT3的下游。遇到和制程检测1STAT3信号通路的组成部分，他们也与获得性耐药奥希替尼。我们的数据表明，DYRK1A抑制能够扭转满足制程的激活量1奥希替尼诱导的非小细胞肺癌细胞，表明针对DYRK1A可能有效克服奥希替尼阻力，但还需要进一步的实验证实了这个假设。

　　EGFR‐TKIs对含有EGFR激活突变的NSCLC患者具有临床益处；然而，不幸的是，具有野生型EGFR的非小细胞肺癌对EGFR‐TKIs的活性极小，化疗仍是治疗的重要组成部分。同时，世界范围内大多数非小细胞肺癌患者为EGFR野生型；因此，治疗EGFR野生型NSCLC患者迫切需要新的治疗策略。EGFR‐TKI联合其他药物对EGFR野生型NSCLC患者有效。

　　在我们的研究中，DYRK1A抑制剂harmine加奥希替尼在EGFR野生型NSCLC细胞系(包括A549、NCI‐H1299和NCI‐H460细胞)中显示出协同抗癌活性。此外，这一现象也在来自4名EGFR野生型NSCLC患者和1名EGFR20ins突变患者的5个原发NSCLC细胞系中观察到。非小细胞肺癌患者从EGFR‐TKIs治疗中获益很少。因此，抑制DYRK1A联合奥希替尼可能对EGFR野生型NSCLC患者有效。此外，harmine还增强了含有EGFRDel19突变的HCC827细胞中奥希替尼的抗癌活性，这些细胞对奥希替尼治疗敏感。我们的研究不能排除协同效应与EGFR突变状态的关系；需要进一步的临床研究。同时，EGFR突变状态可能不是预测这种联合治疗获益的合适的生物标志物。

　　Met的扩增和过激活是对第一代和第三代EGFR‐TKIs的抵抗机制，在获得EGFR‐TKIs耐药性的患者中，Met的扩增率约为20%。遇见也被认为是一个制药靶点在非小细胞肺癌，多个小说EGFR检测遇到双重抑制剂显示强大的反检测癌症活动获得性耐药非小细胞肺癌细胞的获得性耐药针对表皮生长因子受体和Met。此外，表皮生长因子受体抑制剂和遇到了抑制剂的组合也被认为是一个逻辑方式来克服EGFRTKI阻力。此外，在肺癌患者中发现Met和EGFR均过表达，因此有必要对Met和EGFR双重抑制。在我们的研究中，我们发现DYRK1A可以正向调控NSCLC细胞中的EGFR和Met，抑制DYRK1A可以有效地抑制A549细胞中EGFR和Met的转录。

　　接下来，我们将探究DYRK1A是如何调控STAT3/EGFR/Met轴的。STAT3沉默抑制了NCI‐H460和A549细胞中EGFR和Met的表达。然而，表皮生长因子受体或遇到降价不能影响STAT3的表达，但抑制p量STAT3Tyr705NCIH460应承担和A549。在我们的研究中，DYRK1AsiRNA可以抑制STAT3的表达，间接抑制pSTAT3Tyr705应承担的表达，表明DYRK1A抑制可能首先抑制STAT3的表达，然后影响表皮生长因子受体的表达和在野外遇到EGFR检测非小细胞肺癌细胞类型。

　　总的来说，我们的研究表明，DYRK1A可以正向调节STAT3/EGFR/Met轴，抑制DYRK1A可以通过STAT3途径增强EGFR野生型NSCLC细胞中奥希替尼（9291）的抗癌活性。同时，DYRK1A抑制剂与奥希替尼联合治疗也可能是一种增敏治疗剂。详情请扫码咨询：